专利名称：作为comt抑制剂的硝基儿茶酚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖取代的硝基儿茶酚、其在治疗一些中枢神经和周围神经系统机能障碍中的用途、以及包含它们的药物组合物。
背景技术：
尽管已在临床实践中使用了数十年，左旋多巴(L-DOPA)仍然是用于帕金森氏病症状治疗的首选标准药物。这一直促进人们保持开发儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制 剂的强烈兴趣，这种开发是基于一种假设，即，该酶的抑制可以为遭受帕金森氏病痛苦、正在用L-DOPA和外周氨基酸脱羧酶(AADC)抑制剂进行治疗的患者提供临床性改善。使用COMT抑制剂作为L-D0PA/AADC疗法辅助药物的基本原理是基于它们具有减少代谢的左旋多巴氧位甲基化成3-0-甲基-左旋多巴(3-0MD)的能力。诱导的左旋多巴的持续时间临床性改善简略地表现为L-DOPA较短的体内半衰期，其与3-0MD较长的半衰期形成对照。另夕卜，3-0MD与L-DOPA竞争性地转运穿过血脑屏障(BBB)，这意味着仅有极少量的口服给药剂量的L-DOPA实际到达作用位点，即脑。一般地，在用普通剂量的状况下开始L-DOPA治疗的仅几年之内，诱导的L-DOPA临床改善会在每个周期剂量的末尾下降，导致所谓的“剂末现象”模式的运动波动。人们已经对“剂末现象”和3-0MD累积之间的密切关系进行了描述(Tohgi, H.，et al.，Neurosci. Letters, 132 :19-22,1992)。据推测，这可能是由因 3-0MD穿过BBB的转运系统的竞争所致降低的L-DOPA脑部穿透性而引起的(Reches，A. et al.，Neurology, 32 :887-888,1982)，或者更简单地讲，这是由可利用的到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt, J. G.，Fellman, J. H.，Clin. NeuropharmacoI. ,7 :35-49,1984)。从效果上讲，COMT的抑制保护了 L-DOPA避免在外周组织外中通过氧位甲基化而发生代谢损耗，如此便具有再现剂量的L-D0PA，平均血浆L-DOPA浓度会有提高。除了转运进入脑部的竞争性下降之外，显著更大百分比的该口服给药剂量的L-DOPA能到达作用位点。这样，COMT抑制性起着提高L-DOPA生物利用度的作用和使用单剂量的L-DOPA延长了抗帕金森氏病作用的持续时间(Nutt, J. G. , Lancet, 351 :1221-1222，1998)。迄今报道的最有效的COMT抑制剂是3，4- 二羟基_4'-甲基_5_硝基苯基苯甲酮(托卡朋，Tolcapone，澳大利亚专利 Au-B-69764/87)、(E) -2-氰基-N，N- 二乙基-3- (3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德国专利DE 3740383A1)、以及BIA 3-202(美国专利US6512136)，其所有的抑制常数皆在较低的纳摩尔范围内。尽管它们共有基本上相同的药效基团，Tolcapone区别于Entacapone和BIA 3-202之处在于它较容易地进入中枢神经系统(CNS)、并且能抑制脑内COMT以及外周组织C0MT。可以推测，如果更显著的抑制COMT作用是在外周组织中抑制L-DOPA分解，则中枢抑制可能是次要的。事实上，在临床相应剂量下不渗入脑部的COMT抑制剂的使用可以避免这些药剂潜在的不希望有的CNS副作用。自从这些COMT抑制剂进入临床实践已暴露的另ー个严重问题，涉及到这些基于硝基儿茶酚的外源性化学物质会引起严重肝损伤(肝脏毒性)的潜在可能性。实际上，在其投入使用之后不久，在报道了几起肝脏毒性案例、包括三个因致命的暴发型肝炎而死的不幸案例之后，Tolcapone退出了市场。当今，Tolcapone仅仅是能在帕金森神经机能障碍的患者中使用，这些患者对其它的治疗是无反应的，并且严格地定时监测肝功能，其对于患者而言昂贵且不便。尽管实际的与Tolcapone有关的肝脏毒性机理起因尚不完全明了，体外试验表明，Tolcapone可能是代谢性地分解为活性中间体，并且据推测这些活性中间体可能与肝脏蛋白质形成共价加合物，导致肝细胞的伤害(Smith, K. S. , et al. , Chem. Res.Toxicol. ，16 :123-128,2003)。另ー方面，虽然Entacapone与Tolcapone共有相同的硝基儿茶酹药效基团,但其 与肝脏毒性无关，并且通常被认为是安全的药物。然而，不幸的是，Entacapone是明显比Tolcapone低效的COMT抑制剂，并且体内半衰期非常短。这意味着Entacapone作用持续时间非常有限，并且因此，该药物必须以很高的剂量与每个患者服用的L-DOPA的每次药量一起给药。这种情况下，Entacapone的临床效果已成为ー个问题一实际上,近年来的研究(Parashos, S. A. et al.，Clin. Neuropharmacol. ,27(3) :119-123, 2004)显不，在帕金森氏病患者中停止Entacapone治疗的主要原因是被感觉缺少功效。总之，在处理帕金森氏病症状的辅助治疗中，仍然有明确的对安全而有效的COMT抑制剂的临床要求。优选COMT抑制剂应比Entacapone具有更大的效カ和更长的COMT抑制持续时间，这样会产生更好的临床效果。更优选不同于Tolcapone，COMT抑制剂应具有朝向CNS的限制性通路，即，优选抑制外周组织COMT而不是中枢性C0MT。更优选COMT抑制剂应合并上述特征，并且另外应不具有如从Tolcapone所看到的那样引起肝脏毒性的可能性。我们意外地发现，特定硝基儿茶酚是非常有效的COMT抑制剂，其没有或大大降低了毒性风险。另外，出乎意料的是查实其为与杂环有关的非儿茶酚取代物的化合物功能性，该杂环决定了化合物缺乏毒性效果。迄今为止，现有技术仅报道了一个硝基儿茶酚[1，2，4]_噁ニ唑的实施例(实施例75，澳大利亚专利Au-B-69764/87)，其为5- (3-甲基-1，2，4-噁ニ唑-5-基)-3-硝基焦儿
茶酚I，其具有如下所示化学结构
HoyC
I 该物质是3，5-双取代-[I，2，4]-噁ニ唑，其具有占据杂环噁ニ唑基环的C-3位置的甲基和附着于C-5位的硝基儿茶酚药效基团。我们已经研究了如上所述噁ニ唑基化合物1，并且发现其在COMT抑制性测试中为中等活性(对照物的59%，參见实验部分)。然而，不幸的是，化合物I具有显著的毒性风险(55%的细胞存活率，參见实验部分)。这种情况下，该特定的化合物I不能被认为代表可以胜任的方案，以解决提供有效且临床安全的COMT抑制剂中所出现的问题。我们意外地发现，如果中心环用呈氧化形式的吡啶环替换(即，吡啶N-氧化物)，得到的吡啶N-氧化物显示出大大降低的毒性，或者甚至没有毒性风险，同时仍然完全有可能保持优于Entacapone的COMT抑制性。如果硝基儿茶酹药效基团的位置被从卩惡ニ唑环C-5到C-3位“切換”，那么得到的化合物就COMT抑制性而言通常活性较低。就COMT抑制性而言，其中硝基儿茶酚药效基团附着于噁ニ唑中心环C-2位的区域异构的1，3，4-噁ニ唑类通常也是活性较低。例如，可以考虑我们也已经合成并体内进行评价的现有技术噁ニ唑I的区域异构体2和3 :
权利要求
1.ー种具有化学式(I)的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，其为5_[3- (3，5- ニ氯-I-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-I，2- ニ醇、5-[3-(2-氯 + 氧-吡啶-4-基)_[1，2，4]噁 ニ 唑-5-基]-3_ 硝基-苯-1，2- ニ 醇、5-[3-(2_ 吗啉-4-基-1-氧-吡啶-4-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1,2- ニ醇、3-硝基-5-[3-(l-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-苯_1，2_ ニ醇、5-[3-(4-溴-I-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-I，2- ニ醇、5-[3-(2-氯-6-甲基-I-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]_3_硝基苯_1，2- ニ 醇、5-[3-(2-吗啉-4-基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁 ニ 唑-5-基]_3_ 硝基苯-1，2-ニ醇、3-硝基-5-[3-(l-氧-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-苯-1,2- ニ醇、5-[3-(2_甲基-1-氧-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-ニ醇、5-[3-(6_甲基-1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-I，2-ニ醇、5-[3-(2，6-ニ甲基-1-氧-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-I，2- ニ醇、5- [3- (2-甲基-I-氧-6-苯基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-I，.2-ニ醇、5-[3-(6_甲基-1-氧-2-苯基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-ニ醇、5-[3-(2_溴-6-甲基-1-氧-吡啶_3_基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2-ニ醇、5-[3-(2_氯-4，6-ニ甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，.2,4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-1，2- ニ醇、5-[3-(2_ 溴-4,6- ニ 甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基-苯-I，2- ニ醇、5- [3- (2-溴-4，5，6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-1,2- ニ醇、5-[3-(2-氯-4，5，.6-三甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-1,2- ニ醇、5-[3- (2，.5- ニ氯-4，6- ニ甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-1，2- ニ醇、5-[3- (2-溴-5-氯-4，6- ニ 甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-1, 2- _■醇、或3-硝基-5- [3-(1-氧-2- ニ氣甲基-卩比淀_3~基)-[1, 2,4]卩惡_.唑-5-基]-苯-1，2-ニ醇。
3.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，其为5-[3-(2，5_ニ氯-4，6-ニ甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[I，2，4]噁ニ唑-5-基]-3-硝基苯-I，2- ニ醇。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，用于治疗帕金森氏病和/或似帕金森氏病的机能障碍。
5.如权利要求3所述的化合物在制造用于治疗帕金森氏病和似帕金森氏病的机能障碍的药物中的应用。
6.如权利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，其用于治疗遭受中枢神经和周围神经系统机能障碍痛苦的被试者，其中，减少儿茶酚胺氧位甲基化可能对治疗有益。
7.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，其用于治疗遭受帕金森氏病和似帕金森氏病的机能障碍、胃肠紊乱、浮肿形成状况以及/或者高血压痛苦的被试者。
8.—种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体相结合的、有效治疗量的、如权利要求I、2或3所述的化合物。
9.如权利要求I、2或3所述的化合物在制造用于治疗遭受中枢神经系统或周围神经系统机能障碍痛苦的被试者的药物中的应用。
10.如权利要求1、2或3所述的化合物在制造用于治疗下述疾病的药物中的应用心情紊乱、帕金森氏病和似帕金森氏病的机能障碍、多动腿综合症、胃肠紊乱、浮肿形成状況、以及高血压。
11.如权利要求1、2或3所述的化合物在用于制造用作COMT抑制剂的药剂中的应用。
12.制备如权利要求I中化学式I所示的化合物的方法，其包括如下步骤使化学式IIA、IIB或IIC所示的化合物与化学式III所示的化合物在适合于产生化学式IVA、IVB或IVC所示的噁ニ唑衍生物的条件下，进行成环反应，接着可选地除去保护基R8和/或R9,
13.制备如权利要求I中化学式I所示的化合物的方法，其包括如下步骤使化学式VA,VB或VC所示的化合物与化学式III所示的化合物在适合于产生化学式VIA、VIB或VIC所示的噁ニ唑衍生物的条件下，进行成环反应，接着使吡啶基氮原子发生氧化，得到化学式IVA、IVB或IVC所示的化合物，接着可选地除去保护基R8和/或R9,
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，化学式III所示的化合物通过与亚硫酰氯或者1，I-羰ニ咪唑发生反应而被活化。
15.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述成环反应步骤包括在一锅法反应中依序进行缩合和脱水。
16.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述成环反应步骤是在存在合适的有机碱时进行。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述成环反应步骤是当吡啶存在时进行。
18.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，所述基团R8和R9彼此独立地、或者共同地被除去，并被氢所取代。
19.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于，化学式III所示化合物中的R8和R9彼此独立地代表甲基或氢。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述甲基通过在N-甲基吡咯烷酮中与氯化 铝和吡啶发生反应而被除去。
21.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述缩合和脱水在偶极非质子溶剂中进行。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述缩合和脱水在ニ甲基こ酰胺、N-甲基吡咯烷酮或ニ甲亚砜中进行。
23.如权利要求13所述的方法，其特征在于，化学式VIA、VIB或VIC所示噁ニ唑基化合物中的吡啶基氮原子被过氧化氢、过こ酸、三氟过こ酸、或者脲-过氧化氢络合物和三氟醋酐所氧化。
24.如权利要求12所述的方法，其特征在于，通过使化合物VIIA、VIIB或VIIC分别与羟胺、在螯合剂存在和在适合产生偕胺肟衍生物的条件下发生反应，得到化学式IIA、IIB或IIC所示的化合物，
25.如权利要求13所述的方法，其特征在于，通过化合物VIIIA、VIIIB或VIIIC分别与羟胺、在螯合剂存在和在适合产生偕胺肟衍生物的条件下发生反应，得到化学式VA、VB或VC所示的化合物，
26.如权利要求24或25所述的方法，其特征在于，所述螯合剂选自由8-羟基喹啉和邻菲咯啉所构成的组。
27.制备如权利要求I中化学式I所示化合物的方法，其包括氧化吡啶基氮原子从而形成吡啶N-氧化物。
28.化学式IVA、IVB或IVC所示的化合物
29.如权利要求28所述的化合物，其特征在于，所述用于芳香族羟基基团的合适的保护基团选自下组甲基、こ基、异丙基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、甲氧甲基、苄氧甲基、甲氧こ氧甲基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲代甲硅烷基、叔丁基ニ甲代甲硅烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、酷、磺酸酯、氨基甲酸酷、亚膦酸盐、こ缩醛和缩酮衍生物。
30.如权利要求28或29所述的化合物，其特征在干，R8和R9中之ー为氢、而另ー个为甲基。
31.如权利要求28至30中任一项所述的化合物，其特征在干，R8为甲基、而R9为氢。
32.化学式VIA、VIB或VIC所示的化合物
33.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，所述用于芳香族羟基基团的合适的保护基团选自下组甲基、こ基、异丙基、苯甲基、4-甲氧苯甲基、甲氧甲基、苄氧甲基、甲氧こ氧甲基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲代甲硅烷基、叔丁基ニ甲代甲硅烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、酷、磺酸酯、氨基甲酸酷、亚膦酸盐、こ缩醛和缩酮衍生物。
34.如权利要求32或33所述的化合物，其特征在干，R8和R9中之ー为氢、而另ー个为甲基。
35.如权利要求32至34中任一项所述的化合物，其特征在干，R8为甲基、而R9为氢。
全文摘要
描述了通式I所示的新的化合物，该化合物在治疗一些中枢神经和周围神经系统机能障碍中具有潜在的有价值的药物特性。
文档编号A61K31/4439GK102816157SQ20121014238
公开日2012年12月12日 申请日期2006年7月26日 优先权日2005年7月26日
发明者D·A·利尔蒙斯, L·E·基什, P·N·莱亚尔·帕尔马, H·多斯·桑托斯·费雷拉, P·M·V·阿劳若·苏亚雷斯·达·西尔瓦 申请人:比艾尔-坡特拉有限公司