专利名称：一种中药组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及以泽兰和小茴香为基础方用于睾丸鞘膜积液、阴囊肿大、前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌及脱发方面的治疗。
背景技术：
睾丸鞘膜积液、阴囊肿大、前列腺炎、前列腺增生或前列腺癌以及脱发为男性常见病，尤其是前列腺炎、前列腺增生为男性多发病。良性前列腺增生(BPH)是引起中老年男性排尿障碍中最为常见的一种良性疾病。主要表现为组织学上的前列腺间质和腺体成分的增生、解剖学上的前列腺增大、下尿路症状为主的临床症状以及尿动力学上的膀胱出口梗阻。随着人们生活水平的改善和平均寿命·的延长，BPH的发病率正不断上升。组织学上BPH的发病率随着年龄的增长而增加，最初通常发生在40岁以上，到60岁时大于50 %，80岁时高达83 %。与组织学表现相类似，随着年龄的增长，排尿困难等症状也随之增加。大约有50%组织学诊断BPH的男性有中度到重度下尿路症状。临床BPH —旦发生，唯有手术治疗才能治愈，但面对手术风险及术后并发症，许多老年患者选择了药物治疗。因此临床上BPH的药物治疗仍占据重要地位。前列腺炎是男性常见病，绝大多数发生在青壮年，大致可以分为急性及慢性，致病原因可以是细菌或非细菌引起，主要症状包括尿痛、尿白、尿頻等。鞘膜腔内液体积留过多，即成鞘膜积液。它是一种常见疾病，可见于各种年龄。胎儿早期睾丸在腹膜后，7 9月时经腹股沟管下降进入阴囊，附着于睾丸的腹膜也随之下降形成腹膜鞘突。出生后从内环至睾丸方整段精索部分的鞘突逐渐萎缩切台。睾丸部分的鞘突形成囊状睾丸固有鞘膜，正常的鞘膜腔内仅有少量浆液，当鞘膜的分泌和吸收功能失去平衡时，可引起期膜积液。鞘突在不同部位闭合不全，又可形成各种类型四鞘膜积液。中医诊断为水疝，多因肾气不足，肾阳虚衰，水液不能气化，或脾气万虚，脾阳虚冷，运化乏力，水湿潴留，或饮食不节，湿热内生，下注肾子，或肾子外伤，瘀血阻塞水道所致。医学上认为脱发跟身体肝肾、内分泌、气血等都有关系，所以治疗脱发应以调养五脏为主，而中医调理身体的效果是最好的。泽兰功效分类活血药；行气药；利水药。功能活血化瘀；行水消肿；解毒消痈。化学成分主要为挥发油、葡萄糖甙、鞣质和树脂，还含黄酮甙、酚类、氨基酸、有机酸、皂甙、葡萄糖、半乳糖、泽兰糖(Lycopose)、鹿糖、棉子糖(Raffinose)、水苏糖(Stachyose)、果糖。果实含葡萄糖、半乳糖、泽兰糖、蔗糖、棉子糖、水苏糖。配防已，行血利水，利水消肿；配佩兰，活血行气破瘀，通经利水；配当归，活血破瘀，行气通经；配黄连，活血祛瘀、清热泻火。小茴香味辛、性温，具有散寒止痛、和胃理气的功效。现代药理研究表明，小茴香还有抗溃疡、镇痛、性激素样作用等，茴香油有不同程度的抗菌作用。文献检索未见由泽兰和小茴香为基础方的组合物用于睾丸鞘膜积液、阴囊肿大、前列腺炎、前列腺增生或前列腺癌以及脱发治疗，泽兰、小茴香并用，小茴香不但可增强泽兰活血化瘀、行水消肿的功效，而且可治疗男性各种脱发，包括男性型脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发等，做用机制尚不清楚，机理需要进一步研究
发明内容

本发明公开了一种由泽兰和小茴香组合用于治疗睾丸鞘膜积液、阴囊肿大、前列腺炎、前列腺增生或前列腺癌及脱发等。本发明中药组合物，以泽兰和小茴香2味中药为基础方，其重量百分比为泽兰10-30 份小茴香5-50份其重量百分比优选为泽兰10-30 份小茴香 10-35份本发明由泽兰和小茴香组成的中药组合物，还可以配伍茯苓、泽泻、牛膝、连翘、木香、白术、川芎、丹皮、防已和佩兰中的一种或多种，各味中药用量为常规推荐量。本发明的中药组合物功效为活血祛瘀，行水消肿；配伍茯苓、白术、牛膝、防已可以治疗前列腺炎、前列腺增生，配佩兰、川芎、丹皮可治疗前列腺癌。本发明由泽兰和小茴香组成的中药组合物，配伍泽泻，连翘、防已、木香可治疗睾丸鞘膜积液、阴囊肿大、配伍处方举例如下处方I :泽兰30g、小茴香10g、获茶10g、处方2 :泽兰25g、小茴香10g、牛膝15g处方3 :泽兰10g、小茴香25g防已IOg处方4 :泽兰25g、小茴香25g处方5 :泽兰15g、小茴香35g处方6 :泽兰20g、小茴香5g、泽泻10g、连翘10g、木香5g处方7 :泽兰10g、小茴香10g、佩兰10g、丹皮10g、川弯IOg本发明包括但不限于以上处方的组合。本发明中药组合物，可以按照常规方法制成药剂书上的各种剂型，其给药方式可以是口服制剂也可以是非肠道给药，优选口服给药，根据常规制剂方法制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂、注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型或静脉注射用注射剂或冻干粉针剂。其中丸剂包括浓缩丸和大蜜丸。本发明中药组合物，提取方法可以是复方提取，也可以是单方提取；可以选择水提醇沉再通过有机溶剂纯化分离，也可以是直接用有机溶剂提取，其中有机溶剂选自乙醇(浓度为50% -100% )、丙酮、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、氯仿、戊烷、己烷、辛烷中的一种或两种以上。 本发明的中药组合物，如果单方提取，分离纯化后得到提取物按比例混合制成制剂。提取方法举例如下I、复方提取
(I)取处方量的药材饮片，加入8-20倍量的水浸泡半小时，微沸提取2-3次，每次提取时间为1-3小时；提取液浓缩至药材2-6倍量，加入乙醇至终浓度为70-90%，取上清液浓缩回收得浸膏备用。为减小服药量，所得浸膏用适量水溶解，用有机溶剂进行2-3次萃取纯化后再制成制剂。(2)取处方量的药材饮片，加入8-20倍量的水浸泡半小时，微沸提取2-3次，每次提取时间为1-3小时；提取液浓缩至药材4-8倍量，静止过夜，取上清液通过处理好的大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用30-70%乙醇洗脱，取乙醇洗脱液浓缩回收溶剂得浸膏备用。(3)取处方量的药材饮片，加入8-20倍量的有机溶剂浸泡半小时，微沸提取2-3次，每次提取时间为1-3小时；提取液减压浓缩回收得浸膏备用。2、单方提取
(I)分别取泽兰、丹皮、防已、小茴香、木香、白术、川芎分别取上述药材，用有机溶剂浸泡半小时，微沸提取2-3次，每次提取时间为1-3小时；提取液减压浓缩回收溶剂得浸膏备用。(2)茯苓、泽泻、牛膝、连翘、佩兰方法A :分别取上述药材，加入8-20倍量的水浸泡半小时，微沸提取2-3次，每次提取时间为1-3小时；提取液浓缩至药材2-6倍量，加入乙醇至终浓度为70-90%，取上清液浓缩回收得浸膏备用。方法B :分别取上述药材，加入8-20倍量的水浸泡半小时，微沸提取2-3次，每次提取时间为1-3小时；提取液浓缩至药材4-8倍量，静止过夜，取上清液通过处理好的大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用30-70%乙醇洗脱，取乙醇洗脱液浓缩回收溶剂得浸膏备用。其中有机溶剂选自乙醇(浓度为50% -100% )、丙酮、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、氯仿、戊烷、己烷、辛烷中的一种或两种以上，优选70%-95%乙醇、丙酮、氯仿或乙酸乙酯，更优选乙醇、丙酮或乙酸乙酯。本发明的组合物提取后所得浸膏，加入附加成分制成各种药物制剂，例如明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、辅料等，包括0-1000重量份表面活性剂或增溶剂，所述的表面活性剂包括，但不局限于聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇、吐温、聚山梨酯等；所述的增溶剂包括，但不局限于聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或一种以上的混合物。0-500份重量油性成分，所述的油性成分包括，但不局限于大豆油、玉米油、花生油、硬脂酸、软脂酸、葵花籽油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、低芥酸菜子油、油酸、中链脂肪酸甘油三酯、单辛葵酸甘油酯、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯中的一种或一种以上的混合物。由上述1、2中的一种或多种药用载体组成的混合载体。通过其它辅料制成其它合适的剂型，具体的辅料包括，但不局限于吸附剂和稀释剂，其包括但不局限于α乳糖(_水)、无水乳糖、β环糊精、羟丙基β环糊精、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钙、改性淀粉、蔗糖八乙酸酯、羧甲基淀粉纳、羟丙基纤维素、硬脂酸、甘露醇、山梨醇、山梨酯、羧甲基纤维素钠、多孔淀粉、微粉硅胶中的一种或一种以上的组合。润滑剂，其包括但不局限于硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉。黏合剂，其包括但不局限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素(200目)、聚乙二醇等。包衣材料，其包括但不局限于羟丙基 纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、二甲氨乙基甲基丙烯酯-中性甲基丙烯酯聚合物、聚乙二醇二氧化钛、氧化铁红、山梨酸钾等。其中优选羟丙基甲基纤维素E15、聚乙二醇4000、乙基纤维素，通常用量为O. 5-20重量份。本发明片剂的制备方法是本组合物提取物和崩解剂、稀释剂分别仔细研细，混合均匀，用黏合剂制成软材，筛滤制粒，置50-60°C条件下干燥，再筛滤整粒后加入润滑剂，混合均匀，压片。本发明的药物可以是按常规制剂方法制备成的胶囊剂，其制备方法是化合物与所述药学上可接受载体分别研细过筛，混合均匀，装胶囊，或用黏合剂制成软材，筛滤制粒，置50-60°C条件下干燥，再筛滤制粒后加入润滑剂，混合均匀，装胶囊。本发明的药物可以是按常规制剂方法制备成的颗粒剂，其制备方法为按处方量取化合物与上述辅料混合后，喷雾干燥，干式制粒，整粒即得产品；或将原辅料混合按处方量加入黏合剂，制成软材，将上述软材经12目筛制粒，再于30-75°C干燥，12目筛整粒，将整粒好的颗粒加入已过80目筛的椰子香精混合均匀，分装即得颗粒剂。本发明的药物可以是按常规制剂方法制备成粉剂，其制剂粉剂方法是含化合物的组合物和稀释剂分别研细过筛，混合均匀，分装。尽管在上文中，描述本发明的组合物时指出了具体的剂型，但是其它类型的口服固体制剂，例如泡腾片、快速分散片、骨架片、小片、多层片、脉冲缓释片、微型片等形式，均可以被生产，而且这些剂型也包括在本发明的范围内。本发明的组合物还可以是液体制剂。包括但不局限于，含水或含油悬浮液、溶液、乳液、糖浆和酏剂。组合物还可配制成干产品，在使用前用水或其它合适赋形剂配制。该液体制剂可含有添加剂，包括，但不局限于，悬浮剂、乳化剂、非水赋形剂和防腐剂。悬浮剂包括，但不局限于，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖、糖浆、羧甲基纤维素、白明胶、羟基乙基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂肪。乳化剂包括，但不局限于，卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯树胶。非水赋形剂包括，但不局限于，食用油、杏仁油、精制椰子油、油脂、丙二醇和乙醇。防腐剂包括，但不局限于，甲基或丙基对羧基苯甲酸酯和山梨酸。本发明的组合物还可配制成栓剂，其含有栓剂基础物，包括，但不局限于，可可脂或甘油。本发明的组合物还可配制用于吸入，它可以是包括，但不限于，溶液、悬浮液或乳液形式，它可作为干粉或气溶胶形式，使用推进剂，例如二氯二氯甲烷或三氯氟甲烷给药。本发明的组合物还可配制成含有含水或非水赋形剂的外用制剂，其包括，但不局限于，乳液、油膏、洗液、软膏、药膏、斑点或膜。本发明的组合物还可配制成用于肠胃外给药，其包括，但不局限于，通过注射或连续输液。用于注射的知己可以是在油质或含水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳液，可含有配制助剂，包括，但不局限于，悬浮、稳定和分散剂。组合物还可以粉末形式提供，用合适赋形剂，包括，但不局限于，无菌、无热源水重新构成溶液。其中，按照药品组合物中活性成分的体外溶出及稳定性，优选的剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、栓剂、乳剂、注射用粉针；最优是硬胶囊、软胶囊或液体硬胶囊、片剂、丸剂。本发明还提供了含有提取物的肠溶固体制剂的制备方法，其包括如下步骤(a)将提取物制备为适宜的中间体，如固体分散体、包合物、微囊等；(b)将步骤(a)获得的混合物与适当稀释剂、崩解剂、黏合剂、助流剂及润滑剂混合均匀；(C)将步骤(b)所得混合物制备为颗粒剂、片剂、微丸剂或胶囊剂；
(d)将步骤(C)所得固体剂型进行肠溶包衣或灌装入肠溶胶囊。其中步骤(a)、(d)为可选步骤。实施例一制剂制备方法举例实施例I
提取物400 mg 微晶纤维素 IOOmg 一水乳糖100 mg
硬脂酸镁3 mg制备将提取物与微晶纤维素混合均匀，静置2h以充分吸收；将上述混合物与乳糖混合均匀，以干法制颗粒；所得颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压制成片，包衣即得。实施例2
取物400 mg
微晶纤维素 150 mg硬脂酸镁5 mg
羧曱基淀粉钠 50 mg制备将提取物与微晶纤维素混合均匀，静置2h以充分吸收；将上述混合物与羧甲基淀粉钠，干法制颗粒；所得颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压制成片，包衣即得。实施例3 提取物400 mg
β-环糊精150 mg
微晶纤维素 50 mg
硬脂酸镁5 mg制备将提取物与β -环糊精用乙醇混合均匀，加入微晶纤维素混合均匀，湿法制粒，所得颗粒经干燥后与硬脂酸镁、混合均匀后，压制成片，包衣即得。实施例4 提取物300mg羧甲基淀粉钠50mg制备将提取物与羧甲基淀粉钠用少许乙醇搅拌混合均匀，干法制粒后直接装入胶囊即得。实施例5
提取物300 mg
PEG 20020 mg
聚氧乙稀蒸麻油30 mg微晶纤维素 100 mg
羧曱基淀粉钠 IOmg制备将提取物、PEG200、聚氧乙烯蓖麻油搅拌混合均匀，加入处方量微晶纤维素混合均匀，静置2h以充分吸收；再与剩余微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量水制软材，挤出滚圆制备微丸，干燥即得。实施例6
提取物300 mg
硬脂酸甘油醋 40 mg聚氧乙烯乾麻油IOOmg明胶50 mg
甘油50 mg
水6 mg 制备取处方量明胶、水与甘油于80°C下搅拌融化完全，60°C保温备用；取处方量提取物、硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油搅拌均匀；取内容物与胶液于软胶囊机上压制为软胶囊，常温下风干，除去胶囊表面残留溶剂，即得。实施例7 :肠溶包衣取实施例1-6所制备的素片、微丸或软胶囊HPMC291015g欧巴代肠溶包衣25g制备将HPMC2910溶于50%乙醇中，制备为5g/mL的溶液，备用；将欧巴代肠溶包衣分散于50%醇中，使固含量为O. lg/mL，备用。将素片、微丸或软胶囊置于包衣锅中预热后开始包衣，即得。实施例8 提取物IOOmgPEG6000IOOmg硬脂酸聚烃氧(40)酯IOOmg制备取处方量PEG6000、硬脂酸聚烃氧(40)酯于烧杯中，加热熔融，磁力搅拌条件下迅速加入提取物，搅拌5min，迅速滴入冷却剂中，即得滴丸。实施例9 提取物400mg糊精IOOmg炼蜜IOmg制备取处方量提取物或糊精混合均匀，炼蜜用少量乙醇溶解，均匀加入混合物中泛丸，干燥后即得浓缩丸。实施例二 体外细胞筛选试验及结果细胞培养取40天龄雄性SD大鼠，无菌条件下分离前列腺组织置于事先灭菌好加有PBS双抗的培养皿中清洗2遍，剪切成lmm3碎块。加入200IU/ml的胶原酶和100ug/mlDNAasel混合溶液，将组织块充分淹没，37度、IOOR水浴摇床18小时，加入10%胎牛血清的培养基终止反应，200目筛过滤，1000RPM离心10分钟。细胞计数，接种到培养瓶和24孔板。
每三天换一次液，一周左右细胞可以给药。给药前列腺细胞培养3天开始药物处理。处方1-5分别用乙醇复方提取后的浸膏，注射用水配成1000ug/ml、500ug/ml、100ug/ml,3个剂量组每组3个复合孔,O. I %的DMSO为溶剂对照组，舍尼通为阳性对照。药物处理3天后MTT法测定细胞活性，计算各药物对前列腺细胞增生的抑制率。抑制率=(空白对照活细胞数-给药组细胞活性)/空白对照细胞活性*100%表I药物对前列腺细胞增生的抑制率)
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于该组合物以泽兰和小茴香2味中药为基础方，其重量百分比为 泽兰 10-30份 小茴香5-50份。
2.—种中药组合物，其特征在于该组合物以泽兰和小茴香2味中药为基础方，其重量百分比优选为 泽兰 10-30份 小茴香10-35份。
3.根据权利要求1-2所述中药组合物，其特征在于还可以配伍茯苓、泽泻、牛膝、连翘、木香、白术、川芎、丹皮、防已和佩兰中的一种或多种，各味中药用量为常规推荐量。
4.根据权利要求1-3中任何一项限定的中药组合物，其特征在于用于睾丸鞘膜积液、阴囊肿大、于慢性睾丸炎、附睾炎、前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌以及脱发方面的治疗。
5.根据权利要求1-3所述中药组合物，其特征在于提取方法可以是复方提取，也可以是单方提取，可以是传统的水提醇沉，也可以直接用有机溶剂提取。
6.根据权利要求5所述的单方提取，其特征在于可以选择水提醇沉再通过有机溶剂纯化分离，也可以是直接用有机溶剂提取，分离纯化后得到提取物按处方比例混合制成制剂。
7.根据权利要求1-3所述中药组合物，其特征在于可以按照常规方法制成药剂书上的各种剂型，其给药方式可以是口服制剂也可以是非肠道给药，优选口服给药。
8.根据权利要求1-3所述中药组合物，其特征在于，组合物经过提取后所得浸膏，根据常规制剂方法制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂、注射剂、气雾齐IJ、栓剂或皮下给药剂型或静脉注射用注射剂或冻干粉针剂。
9.根据权利要求5-6所述的有机溶剂提取，其特征在于有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、氯仿、戊烷、己烷、辛烷中的一种或两种以上，优选乙醇、丙酮和乙酸乙酯。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物，该组合物以泽兰和小茴香2味中药为基础方，用于睾丸鞘膜积液、阴囊肿大、前列腺炎、前列腺增生、前列腺癌及脱发方面的治疗。
文档编号A61K36/53GK102716184SQ20121022285
公开日2012年10月10日 申请日期2012年7月2日 优先权日2012年7月2日
发明者张文芳, 谢日青 申请人:苏州纳晶医药技术有限公司