专利名称：2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-ニ联苯酚脂微球制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
2，2’，6，6’_四异丙基-4，4’_ ニ联苯酚(以下简称ニ联苯酚)是本公司新开发的一种能够对抗癫痫发作的化合物(中国专利CN101804043A ニ联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用)，其能够治疗全身性強直痉挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)等多种癫痫症状。实验研究表明，ニ联苯酚对GABA受体具有很强的亲和カ，并且具有GABA激动作用，还能拮抗NMDA受体，调节Ca2+通道的Ca2+内流，还对海人藻酸(kainic acid)引起的兴奋性毒性具有保护作用。研究还证实ニ联苯酚的抗氧化作用明显强于丙泊酚，具有较强的脑保护作用。尤其重要的是ニ联苯酚并不会导致患者意识丧失，因此对治疗各种不同类型的癫痫患者具有重要的临床应用价值。但是ニ联苯酚为脂溶性极强的化合物，难溶于水。曾有研究使用环糊精、tweenSO、 \、DMSO等表面活性剂助溶或增溶，均很难达到理想效果，从而影响其发挥药效，限制其临床应用。本发明以脂微球作为ニ联苯酚递药体系，不仅解决了 ニ联苯酚难溶于水的缺点，还可以使药物选择性地在病变部位聚积，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍甚至数百倍，提高了治疗效果。同时药物在正常组织分布量极少，药物的毒副作用和不良反应明显减轻，达到高效低毒的效果。目前，国内外有关ニ联苯酚脂微球制剂报道尚未见到。因此，如何针对ニ联苯酚的特殊理化性质设计合理制剂配方，以制备出安全、稳定、有效的ニ联苯酚脂微球制剂是本发明需要解决的问题。本发明提供ー种ニ联苯酚脂微球制剂及其制备方法，本发明针对ニ联苯酚易氧化的性质特别加入0. 5 的抗氧化剂，尤其是抗氧化能力极强易溶于油相的维生素E，保证药物在制剂中的稳定性；本发明仅采用磷脂类乳化剤，其用量只占到1 1. 5%，不含助溶剤，避免产生溶血现象及血栓炎性物质；另外本发明采用的乳化剂来源于动物胚胎蛋黄的蛋黄卵磷脂，更有利于人体吸收，更安全。

发明内容
本发明的技术方案提供了ー种2，2’，6，6’ -四异丙基-4，4’ - ニ联苯酚脂微球制剂，同时还提供了该脂微球制剂的制备方法。本发明所述的脂微球制剂由活性成分2，2’，6，6’_四异丙基-4，4’_ ニ联苯酚(以下简称ニ联苯酚)，注射用油，乳化剤，和注射用水加工而成。具体为ニ联苯酚0. 1 3%、 注射用油为10 30 %、乳化剂1 1. 5 %，抗氧化剂0. 5 1 %，附加剂O 5 %，其余为注射用水。其中单位为重量百分比。
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其中所述ニ联苯酚的化学结构式分别为
权利要求
1.2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-ニ联苯酚脂微球制剂，其特征在于该制剂以2，2’，6， 6’ -四异丙基-4，4’ - ニ联苯酚为活性成分，使用药学上常用的注射用油、乳化剤、注射用水制备而成脂微球制剂，其中所述的2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-ニ联苯酚的化学结构式为
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于每IOOml脂微球制剂含2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’- ニ联苯酚0. 1 3%、注射用油10 30%、乳化剂1 1. 5%，抗氧化剂0. 5 1%，附加剂0 5%，其余为注射用水，以上成分按照重量百分比计；其中所述的注射用油选自大豆油、中链油、沙棘油、茶油中的ー种或几种；其中所述的乳化剂选自大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、人工合成磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种；其中所述的抗氧化剂选自维生素E、抗坏血酸、亚硫酸氢钠中的ー种或几种；其中所述的附加剂选自PH调节剂、等渗调节剂、和络合剂中的ー种或几种。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征为所述的PH调节剂为盐酸或氢氧化钠，所述的等渗调节剂为甘油，所述的络合剂为EDTA，按注射剂组成重量百分比计，含量分别为 0. 01 1%，0. 1 2. 5%，0. 01 1%。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于所述的脂微球制剂为静脉注射用脂微球制剂。
5.根据权利要求1 4中任一项所述的制剂，其特征在于每IOOml脂微球制剂中含 2，2，，6，6，-四异丙基-4，4，- ニ联苯酚lOOOmg、大豆油10g、注射用蛋黄卵磷脂1. 2g，维生素Elg，甘油2. 5g, EDTA 0. 5g，其余为注射用水。
6.根据权利要求1 4中任一项所述的制剂，其特征在于脂微球的粒径分布范围在 IOOnm 800nm，平均粒径为 150nm 300nm。
7.制备ニ联苯酚脂微球制剂的方法，其特征在干，包括以下步骤(1)在70°C水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入抗氧化剂搅拌溶解，然后加入2，2’，6，6’ -四异丙基-4，4’ - ニ联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切5min，得到初乳；(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115°C高压灭菌，即可。
8.制备ニ联苯酚脂微球制剂的方法，其特征在干，包括以下步骤(1)称取各原料2，2’，6，6’_四异丙基-4，4’-ニ联苯酚Ig 30g、注射用油IOOml 300ml、甘油25g乳化剂IOg 15g、抗氧化剂5g 10g、其余为注射用水。(2)在70°C水浴及氮气保护下，将配方量的乳化剂和抗氧化剂(维生素幻加入注射用油中，待其溶解完全后再加入ニ联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；(3)将配方量的甘油和络合剂溶解于注射用水中，搅拌均勻得水相；(4)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳， 用氢氧化钠调节pH至8. 0左右。(5)将制备好的初乳，在800 900bar的压カ下均质5 8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115°C高压灭菌，制得终产品(1000ml)；
9.制备ニ联苯酚脂微球制剂的方法，其特征在干，包括以下步骤(1)称取各原料2，2’，6，6’_四异丙基-4，4’-ニ联苯酚Ig 30g、注射用油IOOml 300ml、甘油25g乳化剂IOg 15g、抗氧化剂5g 10g、其余为注射用水。(2)在70°C水浴及氮气保护下，将配方量的乳化剂加入注射用油中，待其溶解完全后再加入ニ联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；(3)将配方量的甘油、抗氧化剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)和络合剂溶解于注射用水中，搅拌均勻得水相；(4)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切(10000r，5min)，得到初乳， 用氢氧化钠调节pH至8. 0左右。(5)将制备好的初乳，在800 900bar的压カ下均质5 8次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115°C高压灭菌，制得终产品(1000ml)。
10.权利要求1所述的制剂在制备抗癫痫的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚(以下简称二联苯酚)脂微球制剂，该制剂以二联苯酚为活性成分，使用药学上常用的注射用油、乳化剂、附加剂、注射用水制备而成脂微球制剂。本发明制备的脂微球制剂稳定性好，经热压灭菌后理化性质无明显改变，安全性试验结果也表明，本发明制备的脂微球制剂无菌、热原检查合格，且无溶血性、无过敏性、无刺激性，符合临床用药安全性的要求。
文档编号A61K9/107GK102525921SQ20121002561
公开日2012年7月4日 申请日期2012年2月6日 优先权日2012年2月6日
发明者安龙, 王惟娇, 王汝涛, 胡慧静, 郭树攀, 陈涛 申请人:西安力邦制药有限公司