专利名称：非索非那定盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种非索非那定盐酸盐的合成方法。
背景技术：
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索 非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒 性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定盐酸盐具有作 用快、疗效高、毒副作用小的优点。
非索非那定盐酸盐化学名4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-l-哌啶基]丁 基]-(x，， a-二甲基苯乙酸盐酸盐；
化学结构式
美国专利US4254129公开了以a, a—二甲基苯乙酸为原料合成非索非那定盐酸盐 的方法，该方法中由a， a—二甲基苯乙酸乙酯与4一氯丁酰氯进行傅一克酰基化反应时 会生成2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3— (4-氯丁酰基)苯 基]一2—甲基丙酸乙酯两种产物，其中2 — [3— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙 酯的含量高达15°/。以上。2—[3— (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯也能与4一 哌啶二苯基甲醇反应，所生成的产物经历还原、水解、成盐三个歩骤后形成难以分离的 间位非索非那定杂质，分离该杂质导致非索非那定盐酸盐生产成本大大增加。
申请号为2004CH00206的印度专利申请文件和公开号为US2002007068 (Al)的美 国专利申请文件公开了从2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯和2 — [3 — (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯混合物中分离出2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯 基]一2—甲基丙酸乙酯的方法，得到的2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙 酯与4一哌啶二苯基甲醇縮合后再经历还原、水解、成盐三个步骤可制得非索非那定盐 酸盐。由于上述公开文件中2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯的拆分效率低，产率分别只有40%和28%，所以以该方法生产的非索非那定盐酸盐产率按a， a —二甲基苯乙酸计分别仅有26%和18%。
公开号为WO2005019175A1的专利申请文件公开了以a， a—二甲基苯乙酸为原料 合成非索非那定盐酸盐的方法，虽然避免了间位非索非那定盐酸盐的生成，但整条路线 需经历酯化、还原、醇羟基的保护、酰基化、环丙烷化、氧化、縮合、水解等步骤，不 仅反应步骤多，总产率仅有20%，而且路线中高锰酸钾的使用会带来较大的环境污染。 彭卡等[彭卡，杨玉雷，朱雪炎，杨俐苹，东师范大学学报(自然科学版)，2002， (2)， 61]公开的方法与公开号为WO2005019175A1的专利申请文件公开的方法类似， 在氧化步骤中采用五水合三氯化钌作催化剂，用高碘酸钠氧化伯醇到羧酸，该方法虽然 避免了高锰酸钾的使用，但五水合三氯化钌价格昂贵，增加了生产成本；另外，还原步 骤中氢化铝锂的使用不仅增加了生产成本，而且增加了操作的危险性，使该方法不适于 工业化生产。
吕彬华等[吕彬华，杨雪艳，吴范宏，中国药物化学杂志，2004， 14 (2)， 96]公开 了以a， a—二甲基苯乙酸为原料通过酰胺来制备非索非那定盐酸盐的方法，如下图所
示
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该方法中酰化反应所得产物无法提纯，产物中的杂质能与4一哌啶二苯基甲醇反应， 不仅降低了后一步縮合反应产物的纯度和产率，而且增加了最终产物非索非那定盐酸盐 的生产成本。另外，水解步骤中酰胺的水解产率只有85%左右，未水解的酰胺难以从产物中分离，导致最终产物非索非那定盐酸盐纯度不高。

发明内容
本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种产率高，无间位异 构体和酰胺杂质，污染小，适于工业化生产的非索非那定盐酸盐合成方法。
本发明所述非索非那定盐酸盐的结构及其合成方法如下图所示:
其中，R为甲基、乙基或2-乙基己基。
上述合成路线中的(III)即^甲基^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰 胺采用现有技术制备，然后本发明再以N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)为起始原料开始制备。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为 一种合成非索非那定盐酸盐的方法，
其特征在于步骤如下
(1) 将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇
溶剂中的摩尔浓度为2~3.4moI/L;
(2) 将N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中， 搅拌均匀，使得^甲基-^甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂 中的摩尔浓度为lmol/L;
(3) 然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢 氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6 10:l;
7(4) 然后在反应温度为20 5(TC下搅拌反应10 30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂， 向残留物中加入水，用二氯甲垸萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧 基_2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；
(5) 将步骤(4)所得的N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰基苯基)一2 一甲基丙酰胺加入到碱金属氢氧化物的无水醇溶剂中，碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的 摩尔浓度为2~3.4mol/L，碱金属氢氧化物与N—甲基一N—甲氧基一2— (4一环丙氧羰 基苯基)一2—甲基丙酰胺的摩尔比为4 6:1，回流反应20 40小时后反应混合物用盐 酸调至PH:3，减压蒸馏除掉醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过 滤，除掉二氯甲垸后得2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；
(6) 将步骤(5)所得的2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到无机酸中，无 机酸与2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比为2 4:1，在反应温度为60°C 10(TC下反应24小时后反应混合物用二氯甲垸萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得 剩余物用乙醇结晶得产物2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸；
(7) 向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体，然后加入步骤(6)所得的2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸，无水醇溶剂、2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基] 一2—甲基丙酸和无水氯化氢的重量比为12:1.5:1， 6(TC下反应3小时后除去溶剂，剩 余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲垸得产物2 — [4一 (4一氯丁酰基) 苯基]一2-甲基丙酸酯；
(8) 将歩骤(7)所得的2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯和4一哌 啶二苯基甲醇溶于甲苯，2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸酯与4一哌啶二 苯基甲醇的摩尔比为1.1:1， 4一哌啶二苯基甲醇的摩尔浓度为0.30mol/L，然后向上述 甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钟的重量比为75:50:1， 水与甲苯的体积比为1:15，加完后混合物回流反应36小时，过滤，分液，除掉甲苯后 得产物4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧代丁酰基)一a， (x—二甲 基苯乙酸酯；
(9) 将步骤(8)所得的4一(4一[4一 (羟基二苯基甲基)—l一哌啶基]一l一氧 代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4一{4一[4—(羟基二苯基甲基) 一l一哌啶基]一l一氧代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.4mol/L， 60 r下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4一(4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一 l一氧代丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3: 1，反应8小时后加入水和氯 仿，分液，千燥，过滤，除掉氯仿后得产物4一(4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羟基丁酰基〉一a， a—二甲基苯乙酸酯；
(10) 将步骤(9)所得的4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羟 基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一 l一哌啶基]一l一羟基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.6mol/L，加入 氢氧化钠和水，氢氧化钠与4一{4—[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羟基 丁酰基》一a， a—二甲基苯乙酸酯的摩尔比为20: 1，水与乙醇的体积比为1: 1，回流 反应6小时后除去乙醇，剩余水相调节PH-6.5后用氯仿萃取，千燥，过滤，除掉氯仿 后得产物4一(4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一羟基丁酰基)一a， a — 二 甲基苯乙酸；
(11) 将步骤(10)所得的4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一 羟基丁酰基》一a， a—二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4一H — [4一 (羟基二苯基甲基)一 l一哌啶基]一l一羟基丁酰基》一a， a — 二甲基苯乙酸的摩尔浓度为lmol/L， 0'C下用 5mol/L的盐酸调节PH二2.5，过滤，往滤液中加入0i:的水，水与甲醇的体积比为3: 1， 过滤，所得晶体在丙酮中回流l小时后再在0'C下搅拌1小时，滤出晶体，干燥后得产 物4-[l-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基H-哌啶基]丁基]-a， a-二甲基苯乙酸盐酸盐。
步骤(1)和(5)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。 上述步骤(1)和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由二者组成的混合物。 上述步骤(4)中的反应温度为3(TC。 上述步骤(4)中的反应时间为18小时。
上述步骤(5)中的醇溶剂是叔丁醇、异丙醇或由二者组成的混合物。 上述步骤(5)中的反应时间为30小时。 上述步骤(6)中的无机酸是浓度为36%的浓盐酸。 上述步骤(6)中的反应温度为80'C。
上述步骤(7)中的无水醇溶剂为甲醇、乙醇或2—乙基己醇。 本发明的优点和有益效果本发明合成非索非那定盐酸盐的方法具有产率高，无间
位非索非那定盐酸盐和酰胺杂质，污染小，适于工业化生产的优点。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明不仅仅局限于以下实施例。 实施例1
本发明以N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺(III)为起始 原料开始制备。>1-甲基^-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的合成方法采用现有技术制备(1)将98.4克(0.6mol) a， a—二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0°C 下滴加131毫升氯化亚砜，室温搅拌反应15小时后再回流反应2小时，反应完毕后减 压蒸馏除掉100毫升甲苯和过量的氯化亚砜，加入184.6克(1.34mo1)碳酸钾，58.5 克(0.6mol)N， O—二甲基羟胺盐酸盐和300毫升水，室温搅拌反应4小时，反应完毕 后向反应混合物中滴加2N盐酸200毫升，分液，有机相依次用2N盐酸、饱和碳酸氢 钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物蒸馏得N— 甲基一N—甲氧基一a, a—二甲基苯乙酰胺1U.8克(0.54mol)，产率90%;
(2)将64克(0.48mol)三氯化铝溶于200毫升二氯乙烷，室温下滴加34克(0.24moD 4一氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙垸形成的溶液，室温反应1小时后再滴加41.4克 (0.20md) N—甲基一N—甲氧基一a， ct一二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙垸形成 的溶液，滴加完毕后室温反应16小时，反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的 200毫升2N盐酸中，分液，水层用二氯乙垸萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠 溶液洗和水洗，干燥，过滤，除掉溶剂得产物N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯 丁酰基)苯基]一2—甲基丙酰胺66.3克(纯度80%),产率85%;实施例2 3亦同。
然后本发明再以上述制备的N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基] 一2—甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入16.00克(0.40mol)氢氧化 钠和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol) N-甲基-N-甲 氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶 液滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后在30'C下搅拌反应18小时。反应完毕后减压蒸除无 水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲垸，分液，水层分别用100毫升二 氯甲垸萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸 除二氯甲烷得产物^甲基^-甲氧基-2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克 (0.047 mol)，产率95%。
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82 % ， 0.30 mol)氢氧化钾，16.50克(0.06 mol) >^-甲基->^-甲氧基-2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升无水叔丁醇，搅拌 均匀后回流反应30小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节PH-3，减压蒸除叔丁醇，残 留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两 次。合并二氯甲垸层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲垸得产物2— (4一环丙 氧羰基苯基)一2—甲基丙酸12.81克(0.055 mol)，熔程82 83。C，产率92%。
称取上述的2— (4一环丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酸10克(0.043mol)加入到 30克浓盐酸中，8CTC下反应24小时后反应混合物用二氯甲垸萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇结晶得产物2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2 一甲基丙酸10.99克(0.041mol)，产率95%，熔程79 80。C。
向120克无水乙醇中通入10克(0.27mol)无水氯化氢气体，完毕后加入2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 6(TC下反应3小时后减压蒸馏 除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2—[4一 (4 一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸乙酯16.20克(0.055mol)，产率97%。
将2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基]—2—甲基丙酸乙酯7.0克(0.024mol), 4—哌啶 二苯基甲醇5.83克(0.022mol)溶于70毫升甲苯，加入碳酸氢钾7.4克，碘化钾0.1克， 水5.3克，混合物搅拌回流反应36小时，反应完毕后冷却至室温，滤掉固体，分出甲苯 层后除掉甲苯得油状产物4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧代丁 酰基)一a, a—二甲基苯乙酸乙酯9.87克(0.019mol)，产率85%。
将4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一氧代丁酰基》一a， a—二甲 基苯乙酸乙酯10.56克(0.02mol)溶于60毫升无水甲醇，60。C下分批加入1克(0.026mo1) 硼氢化钠，加完后继续反应8小时，完毕后反应混合物中加入40毫升水和40毫升氯仿， 搅拌1小时，分出有机层，水层再用40毫升氯仿萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥， 过滤，减压蒸馏除去氯仿得产物4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一l一 羟基丁酰基)一a， a—二甲基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)，产率90%。
将4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一1一羟基丁酰基}—a， a—二甲 基苯乙酸乙酯9.54克(0.018mol)溶于30毫升乙醇，加入12.00克(0.30mol)氢氧化 钠和40毫升水，回流反应6小时后减压蒸馏除掉乙醇，剩余水相于室温下调节PH = 6.5， 加入40毫升氯仿，搅拌l小时后分出氯仿层，水层分别用40毫升氯仿萃取两次，合并 氯仿层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除掉氯仿后得产物4一{4一[4一 (羟基二苯 基甲基)一l一哌啶基]一l一羟基丁酰基》一a， a—二甲基苯乙酸8.58克(0.017moD， 产率95%。
将4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基]一1_羟基丁酰基}一01， a—二甲 基苯乙酸25克(0.05mol)溶于65毫升甲醇，反应混合物于0'C下用5mol/L的盐酸调 节PH-2.5，过滤，0'C下往滤液中加入65毫升冰水，析出晶体后再在同样温度下加入 100毫升冰水，滤出晶体，将滤出的晶体溶于140毫升丙酮，回流1小时，再在O'C下 搅拌1小时，过滤，所得晶体干燥得产物4一{4一[4一 (羟基二苯基甲基)一l一哌啶基] 一1—羟基丁酰基}—a， a—二甲基苯乙酸盐酸盐23.23克(0.045mol)，熔程197 199。C， 产率90%，即为本发明的非索非那定盐酸盐。实施例2
以上述实施例1方法制备的N—甲基一N—甲氧基一2—[4一 (4一氯丁酰基)苯基] 一2—甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82%， 0.30 mol) 氢氧化钾和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05 mol) N-甲 基扎甲氧基_2_[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌 均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在20。C下搅拌反应30小时。反应完毕后减 压蒸除无水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100 毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲垸层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤， 减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38 克(0.045 mol)，产率90%。
在250毫升三口烧瓶中加入14.40克(0.36 mol)氢氧化钠，16.50克(0.06 mol) N一甲基-N-甲氧基l (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰和150毫升无水异丙醇，搅拌均 匀后回流反应40小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节PH:3，减压蒸除异丙醇，残留 物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取两次。 合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物2— (4一环丙氧羰 基苯基)一2—甲基丙酸12.25克(0.053 mol)，熔程82 83。C，产率88%。
称取上述的2— (4一环丙氧羰基苯基)—2—甲基丙酸10克(0.043mol)加入到 20克浓盐酸中，10(TC下反应20小时后反应混合物用二氯甲垸萃取，无水硫酸钠干燥， 过滤，除去二氯甲垸后所得剩余物用乙醇结晶得产物2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2 一甲基丙酸10.41克(0.039mol)，产率90%，熔程79 80。C。
向120克无水甲醇中通入10克(0.27mol)无水氯化氢气体，完毕后加入2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 6(TC下反应3小时后减压蒸馏 除去溶剂，剩余物溶于二氯甲垸，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲垸得产物2 — [4一 (4 一氯丁酰基)苯基]-2—甲基丙酸甲酯15.53克(0.055mol)，产率98%。
其他步骤同实施例l，制备出最终目标产物，即为本发明的非索非那定盐酸盐。 实施例3
以上述实施例1方法制备的N—甲基一N—甲氧基一2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基] 一2—甲基丙酰胺为起始原料，在250毫升三口烧瓶中加入20.00克(0.50 mol)氢氧化 钠和150毫升无水乙醇，搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05 mol) N-甲基-N-甲氧基-2-[4- (4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水乙醇形成的搅拌均匀的
12溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在5(TC下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除 无水乙醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲垸，分液，水层分别用100毫升 二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除 二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克(0.046 mol)，产率92%。
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82%， (UOmol)氢氧化钾，20.63克(0.075 mol) ^甲基-^甲氧基-2- (4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺和150毫升无水异丙醇， 搅拌均匀后回流反应20小时。反应完毕后用5mol/L盐酸调节PH = 3，减压蒸除异丙醇， 残留物中加入50毫升水和50毫升二氯甲烷，分液，水层分别用50毫升二氯甲烷萃取 两次。合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲垸得产物2— (4一环 丙氧羰基苯基)—2—甲基丙酸15.49克(0.067 mol)，熔程82 83。C，产率89%。
称取上述的2— (4一环丙氧羰基苯基)一2—甲基丙酸10克(0.043mol)加入到 40克浓盐酸中，6(TC下反应30小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥， 过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2 一甲基丙酸10.64克(0.040mol)，产率92%，熔程79 80。C。
向120克无水2—乙基己醇中通入10克(0.27mol)无水氯化氢气体，完毕后加入 2 — [4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸15克(0.056mol)， 60。C下反应3小时后 减压蒸馏除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2 一[4一 (4一氯丁酰基)苯基]一2—甲基丙酸2—乙基己醇酯19.81克(0.052mol)，产率 92%。
其他步骤同实施例l，制备出最终目标产物，即为本发明的非索非那定盐酸盐。
权利要求
1.一种非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于制备步骤如下(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；(5)将步骤(4)所得的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺加入到碱金属氢氧化物的无水醇溶剂中，碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L，碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的摩尔比为4～6∶1，回流反应20～40小时后反应混合物用盐酸调至PH＝3，减压蒸馏除掉醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；(6)将步骤(5)所得的2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸加入到无机酸中，无机酸与2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸的重量比为2～4∶1，在反应温度为60℃～100℃下反应24小时后反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除去二氯甲烷后所得剩余物用乙醇结晶得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；(7)向无水醇溶剂中鼓泡通入干燥的氯化氢气体，然后加入步骤(6)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸，无水醇溶剂、2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸和无水氯化氢的重量比为12∶1.5∶1，60℃下反应3小时后除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，水洗，干燥，过滤，除去二氯甲烷得产物2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯；(8)将步骤(7)所得的2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯和4-哌啶二苯基甲醇溶于甲苯，2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯与4-哌啶二苯基甲醇的摩尔比为1.1∶1，4-哌啶二苯基甲醇的摩尔浓度为0.30mol/L，然后向上述甲苯溶液中加入碳酸氢钾、碘化钾和水，碳酸氢钾、水和碘化钾的重量比为75∶50∶1，水与甲苯的体积比为1∶15，加完后混合物回流反应36小时，过滤，分液，除掉甲苯后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(9)将步骤(8)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于无水甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.4mol/L，60℃下分批加入硼氢化钠，硼氢化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为1.3∶1，反应8小时后加入水和氯仿，分液，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯；(10)将步骤(9)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯溶于乙醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔浓度为0.6mol/L，加入氢氧化钠和水，氢氧化钠与4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸酯的摩尔比为20∶1，水与乙醇的体积比为1∶1，回流反应6小时后除去乙醇，剩余水相调节PH＝6.5后用氯仿萃取，干燥，过滤，除掉氯仿后得产物4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸；(11)将步骤(10)所得的4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸溶于甲醇，使得4-{4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁酰基}-α，α-二甲基苯乙酸的摩尔浓度为1mol/L，0℃下用5mol/L的盐酸调节PH＝2.5，过滤，往滤液中加入0℃的水，水与甲醇的体积比为3∶1，过滤，所得晶体在丙酮中回流1小时后再在0℃下搅拌1小时，滤出晶体，干燥后得产物4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐。
2. 根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于所述步骤(1) 和(5)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠。
3. 根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于所述步骤(1) 和(2)中的醇溶剂是甲醇、乙醇或由二者组成的混合物。
4. 根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于所述歩骤(4) 中的反应温度为3CTC。
5. 根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于所述歩骤(4)中的反应时间为18小时。
6. 根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于所述步骤(5) 中的醇溶剂是叔丁醇、异丙醇或由二者组成的混合物。
7. 根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于所述步骤(5)中的反应时间为30小时。
8. 根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于所述步骤(6)中的无机酸是浓度为36%的浓盐酸。
9. 根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于所述步骤(6)中的反应温度为8(TC。
10. 根据权利要求1所述非索非那定盐酸盐的合成方法，其特征在于所述步骤(7)中的醇为甲醇、乙醇或2—乙基己醇。
全文摘要
本发明公开一种非索非那定盐酸盐的合成方法，将碱金属氢氧化物加到醇溶剂中，N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺醇溶剂滴到上述溶剂中，反应得N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺；将其在碱性醇溶剂中回流、调PH得2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酸；再在HCl中60～100℃反应20～30h，重结晶得2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；再加到无水醇的盐酸溶液中，制得2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸酯，以下采用常规技术得本发明目标产物。本发明具有产率高，无间位异构体和酰胺杂质，污染小，适于工业化生产的优点。
文档编号A61K31/445GK101585804SQ20091009941
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月6日 优先权日2009年6月6日
发明者张华星, 杨志杰, 柴胜利, 郑志利, 骆成才 申请人:浙江大学宁波理工学院