专利名称：杂环化合物的制备方法
技术领域：
本发明是有关具抗菌活性之杂环化合物，其制法、含其之组合物、及其于医学上之用法。
因此，本发明提出下通式(Ⅰ)化合物
其中R1代表氢原子或羟基保护基;
R2代表氢原子、羧基保护基或衍生自无机碱或有机碱之阳离子;
R3代表氢原子、羟基、羟甲基或C1-3烷基，或XR4基团其中X代表氧原子或S(O)n基团，其中n是0或整数1或2，且R4代表C1-5烷基、C3-7环烷基、或苯基，或当X是氧或硫原子，则R4可代表A1KNR5R6基团，其中A1K代表C2-6直链或分支的亚烷基链，且R5及R6各自独立地代表氢原子或C1-4烷基，或R5可代表甲酰基，乙酰基或亚胺甲基，且R6代表氢原子或R5及R6加上与其相接的氮原子形成N-吡咯烷环或N-六氢吡啶环，或R3基团代表(CH2)mNR7R8基团，其中m为0或1，且R7及R8独立地各自代表氢原子或C1-4烷基，或R7代表甲酰基，乙酰基或亚胺甲基，且R8代表氢原子，或R3基团加上与其相接之碳原子形成酮基或其缩酮衍生物;及其代谢上不安定之酯类，盐类及溶剂化物。
当R3含此种化合物之碱性中心酸加成盐及与羧酸基团形成中性盐(R2＝H)，也包括在本发明之内。
除了式(Ⅰ)所定义之固定立体化学排列之外，分子也在8-位置上进一步含不对称碳原子，另一处在4-位置，此系当R3非氢原子或R3及与其相接之碳原子形成酮基或其缩酮化合物。要了解，所有的立体异构物包括由这些额外的不对称中心生成之混合物，均包括在式(Ⅰ)化合物范围内。
式(Ⅰ)化合物为抗菌剂及/或可当做中间物用以制备其他的通式(Ⅰ)活性化合物。其中R1为羟基保护基及/或其中R2为羧基保护基之化合物，为可用于制备其他式(Ⅰ)化合物之一般中间物。
适当的羟基保护基R1及羧基保护基R2，包括可于缓冲条件下水解除去或无水条件下除去者。
当OR1基团为经保护的羟基，其合宜地为醚或酰氧基。特别适当的醚实例包括其中R1为氢碳硅烷基，如三烷基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基。当OR1基团代表酰氧基，则适当的R1基团实例包括烷酰基，如乙酰基、三甲基乙酰基;烯酰基如烯丙基羰基;芳酰基如对位一硝基苄酰基;烷氧羰基如叔丁氧羰基;囟烷氧羰基如2，2，2-三氯乙氧羰基，或1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙氧羰基;芳烷氧羧基如苄氧羰基，或对位硝基苄氧羰基;或烯氧羰基如烯丙氧羰基。
特别合宜的保护基R1为叔丁基二甲基硅烷基。
适当的羧基保护基包括芳甲基，如苄基、对位一硝基苄基或三苯甲基，或烯基如烯丙基或经取代的烯丙基，叔丁基、囟烷基如三氯乙基或三烷基硅烷基，如三甲基硅烷乙基。较佳的保护基R包括芳甲基，如苄基或烯丙基。
当R3加上与其相接之碳原子形成缩酮基时，则此缩酮系合宜地衍生自C1-3烷醇，如甲醇或1，2或1，3烷二醇，如甘醇或丙烷-1，3-二醇。
可当做抗菌剂药品之特别有用的式(Ⅰ)化合物，为其中R1代表氢原子且R2代表氢原子，或生理上可接受之阳离子，或其中性盐。这些化合物呈现抗菌活性，可拮抗大范围的革兰氏阳性及革兰氏阴性，需氧及厌氧之病原性微生物。
当R2为生理上可接受之阳离子，适当的阳离子包括碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙)、胺基酸(如赖胺酸及精胺酸)及有机碱(如普卡因、苯基苄胺、二苄基乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、及N-甲基葡糖胺)。
当R2为非生理上可接受之阳离子，则化合物可当做中间物用以制备及/或分离本发明其他化合物。
式(Ⅰ)化合物之金属性不安定之酯类，包括烷基酯类，如C1-4烷酯，如甲基乙基或异丙基酯类，或烯基酯类，如烯丙基或经取代的烯丙基酯类。
所示的式(Ⅰ)包括至少4个立体异构物及其混合物，且这些可由式(Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc及Ⅰd)表示。
楔形键
表示键是在纸平面上。破折形键
表示键在纸平面下。式Ⅰa及Ⅰb8-位置上碳原子所表示之构型，在下文中称为β构型，而式Ⅰc及Ⅰd称之为α构型。
于式Ⅰb及Ⅰd4-位置上碳原子所表示之构型，在下文中称为α构型，而于式Ⅰa及Ⅰc则称为β构型。
一般而言，于下文命名的特殊化合物中，于8-位置上的β构型相当于S异构物，而在4-位置上的β构型称之为R异构物。8-位置上α构型相当于R异构物，及4-位置上的α构型相当于S异构物。于4-及8-位置上的R或S构型之指定系依据Cahn.Ingold and Prelog，Experientia 1956，12，81的法则而行。
式(Ⅰ)之较佳基团为其中8-位置上呈β构型。而在此类化合物中，以4-位置呈α构型为特佳。
本发明化合物中进一步较佳者为其中R3代表氢原子或特别是胺基、胺甲基、甲胺基、羟基、羟甲基、甲基、环戊氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基、胺乙氧基、苯硫基、甲硫基或甲基亚磺酰基，或加上与其相接的碳原子形成酮基或其二甲缩酮基。
特别较佳的式(Ⅰ)化合物，为8-位置上的碳原子呈β构型，且4-位置上的碳原子是α构型，R1代表氢原子、R2代表氢原子或生理上可接受之阳离子，且R3代表胺基、甲胺基、胺甲基、乙氧基、甲氧基、异丙氧基、胺乙氧基、苯硫基、甲硫基、甲基磺酰基、羟基或羟甲基，及其代谢上不安定酯类、盐及溶剂化物。
特别较佳的化合物包括(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一烯-2-基-2-羧酸，及其盐类如钠或钾盐。
(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一烯-2-基-2-羧酸及其盐，如钾或钠盐。
(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亚磺酰基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一烯-2-基-2-羧酸及其盐，如钾或钠盐。
(4S，8S，9R，10S，12R)-4-胺基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一烯-2-基-2-羧酸及其盐。
本发明化合物不仅对大范围的病原性微生物呈现广大范围之抗菌活性，同时对所有的β-内酰胺酶均具极高抗性。本发明化合物对肾脱氢肽酶也相当稳定。
已发现本发明化合物对金黄色葡萄球菌、粪链球菌、大杆菌、绿脓杆菌、产气荚膜梭菌及脆弱拟杆菌菌株呈现有用的活性。
因此本发明化合物可用于治疗人类及动物由于病原性细菌所致的各种疾病。
因此，根据本发明另一方面，提出式(Ⅰ)化合物可用于治疗或预防人类或动物个体中全身性或局部细菌感染。
依据本发明再一方面，提出式(Ⅰ)化合物之用法，可用于制备治疗剂，以治疗人类及动物体中全身或局部细菌感染。
依据本发明再一方面，提出治疗人类或非人类类动物体以抗争细菌感染的方法，此方法包括将式(Ⅰ)有效剂量化合物投予至身体。
本发明化合物可调和以可以合宜方式投药，用于人类或兽医学，因此包括在本发明范围内的还有含本发明化合物之药学组合物，可用于人类或兽医学。此种组成或可藉一种以上适当的载体或赋形剂之助合宜地使用。本发明组成物包括特别调和成供肠外、口服、经颊、经直肠、局部、植入、眼用、经鼻或泌尿道使用之剂型。
本发明化合物可经调和而藉注射方式投予至人类或兽医界(如经由静脉内快速浓注或灌注，或经由肌内、皮下或鞘内路径)，且可呈单位剂型，呈安瓿剂、或其他单位剂量容器，或多剂量容器，必需时可加入保藏剂。供注射用组成物可呈悬液剂型式，溶液剂，或乳剂，于油性或水性溶媒中，且可含调和剂，如助悬剂，稳定剂，助溶剂及/或分散剂。此外，活性成份可呈无菌粉末型式，而于使用前以适当的溶媒，如无菌、无热原的水，重组之。
本发明化合物也可呈适当供口服或经颊投药型式，用于人类及兽类医学，如呈溶液剂、凝胶剂，糖浆剂，漱口药或悬液剂，或呈干粉状而于使用前加水或其他适当溶媒重组之，其中并可任意加有芳香剂及著色剂。也可使用固态组合物，如锭剂、胶囊剂、糖锭、软锭剂、丸剂、大丸剂、散剂、糊剂、颗粒剂、小丸剂或预注制剂。供口服之固态或液态组合物可依据技艺上已知的方法制备。此种组成物也可含有一种以上药学上可接受之载体及赋形剂，其可为固态或液态型式。
本发明化合物也可口服至兽医学，呈液态剂服药，如溶液剂，悬液剂或分散剂，系活性成分加上药学上可接受之载体或赋形剂。
本发明化合物也可调和成栓剂，如含有习知之栓剂基剂以用于人类或兽医学，或阴道栓剂，如含有习知之阴道栓剂基剂。
本发明化合物可调和供局部投药而应用于人类及兽医学，可呈油膏、乳膏、凝胶、洗剂、洗发剂、散剂(包括喷雾散剂)、阴道栓剂、棉球、喷雾剂、浸剂、气雾剂、滴剂(如眼用、耳用或鼻用滴剂)或灌注剂。
气雾喷雾剂是自经加压容器中合宜地递送出来，并藉适当推进剂之助，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体。
经吸入局部投药，本发明化合物可经由喷雾器递送，而用于人类或兽类医学。
供局部投药之药学组成物也可含有其他活性成份，如皮质类固醇或适当的抗真菌剂。
组成物中可含0.01-99%活性成份。于局部投药时，组成物通常含0.01-10%，较好是0.01-1%活性成份。
于全身性投药时，应用于成人治疗之每天剂量范围在每公斤体重5-100毫克，较好是每公斤体重10-60毫克，其可呈每天1-4次剂量投予，如依投药路径及病人状况而定。当组成物含单位剂量，则各单位最好含200毫克至1克的活性成份。
治疗期依反应速率而定，而非任意的天数。
式(Ⅰ)化合物可由式(Ⅱ)化合物之环化而制备
其中R3a具上述R3之定义，或其可转化之基团，且Y为氧原子或膦基，且R1a及R2a为如R1及R2所定义之羟基及羧基保护基，且需要或欲求时半所得化合物在以下一种以上的操作步骤之前，或之后进行分离，以成其立体化学异构物。
a)除去一个以上的保护基。
b)将R3a基团转化成R3基团。
c)将其中R2是氢原子或羧基保护基之化合物转化成无机或有机碱之盐。
式(Ⅱ)化合物，其中Y是氧，其环化作用可在有机亚磷酸盐存在下加热而合宜地进行。反应最好在溶剂或溶剂混合物中进行，温度在60-200℃范围内。适当的溶剂包括碳氢化物，其具适当的沸点，如芳族烃有甲苯或二甲苯。
适当的有机亚磷酸盐包括非环状及环状三烷基亚磷酸盐、三芳基亚磷酸盐及混合的烷基芳基亚磷酸盐。特别有用的有机亚磷酸盐为三烷基亚磷酸盐，如三乙基亚磷酸盐或三甲基亚磷酸盐。
式(Ⅱ)化合物，其中Y是膦基，其环化作用最好在溶剂中进行，温度介于40-200℃。适当的溶剂包括碳氢化物，如芳族烃，如二甲苯或甲苯，脂族烃及经囟化之烃，如二氯甲烷、氯仿及三氯乙烷。适当的膦基实例有三芳基膦、如三苯膦，或三烷基膦，如三-叔丁基膦。
羟基及羧基保护基R1a及R2a，可以习知方法及任何次序除去。然而，最好羟基保护基R1a可于除去羧基保护基之前除去。保护基之除去也是本发明又一特色。
羟基保护基可以已知的标准方法除去，如述于Protective Groups in Organic Chemistry，Pages 46-119，Edited by J F W McOmie(Plenum Press，1973)。例如当R1a是叔丁基二甲硅烷基时，其除去可以四丁氟化铵及醋酸处理。此步骤可于如四氢呋喃之溶剂中合宜地进行。同样地，当R1a是三氯乙氧羰基时，其可用锌及醋酸处理而除去。
羧基保护基R2a也可以标准方法除去，如述于Protective Groups in Organic Chemistry，Pages 192-210，Edited by J F W McOmie(Plenum Press，1973)。例如，当R2a代表芳甲基，其可以习知方法，利用氢及金属催化剂如钯除去。当R2a代表烯丙基或经取代的烯丙基，则其最好以烯丙基接受体于四(三苯膦)钯及任意的三苯膦存在下处理而除去。适当的烯丙基接受体包括位阻的胺，如四丁胺胺·环状二级胺如吗福啉或硫吗福啉、三级胺如三乙胺，脂族或环脂族β-二羰基化合物、如乙酰丙酮、乙酰醋酸乙酯、或双甲酮，或烷酸或其碱金属盐，如醋酸，丙酸或2-乙基己酸，或其钾或钠盐。
特别有用的烯丙基接受体为2-乙基己酸，尤其是其钠或钾盐。
反应最好在惰性溶剂中进行，如醚如二乙醚或四氢呋喃，及烷醇如乙醇，及酯如乙酸乙酯或囟烃，如二氯甲烷，或其混合物。反应可合宜地在0°-40°温度范围下进行，更特别是在室温下。
本发明化合物，其中R2基团为生理上可接受的阳离子，其可制备自化合物其中R2是氢，并以适当的碱处理。合宜地，盐于溶液中形成，之后须藉加入非溶剂使之沉淀，如非极性无质子溶剂。此外，由式(Ⅰ)其中R2代表氢，而以2-乙基己酸钠或钾于二乙醚一类的非极性溶剂中之溶液处理而得其钠或钾盐。
为制备式(Ⅰ)化合物，其中R3代表羟基或羟甲基，则可利用式(Ⅱ)中间物，其中R3a为经保护之羟基或羟甲基，以环化作用达成。适当的经保护羟基，包括三氢碳基硅烷基醚类，如三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基醚。羟基保护基可于合成中任一接续阶段除去，如和除去羟基保护基R1a同时进行。
制备式(Ⅰ)，其中R3代表一级或二级胺基，或是含有此种胺基之取代基，环化作用常合宜地与式(Ⅱ)之中间物进行，其中R3a中之胺基呈经保护型式，A如呈烯丙氧羰基胺基。可再以合宜的方法除去胺基保护基。如此例如，若R3a为烯丙氧羰基胺基、烯丙氧羰基胺乙氧基或烯丙氧羰基胺甲基，利用上述将烯丙基酯转化成相当羧酸之方法可将其转化成胺基、胺乙氧基或胺甲基。
式(Ⅰ)化合物可转化成其他的式(Ⅰ)化合物。因此，式(Ⅰ)化合物其中R2基团为羧基保护基，且R3代表SOR4基团，其可由相当的式(Ⅰ)化合物氧化而制备，其中R3代表SR4基团。氧化作用最好利用过酸实行，如过氧苯甲酸，如间位一氯过氧苯甲酸，于有机溶剂中如经囟化的烃，如二氯甲烷。最好反应在低温下进行，如-78℃至-20℃。
式(Ⅰ)化合物，其中R3基团及与其相接的碳原子代表酮基，且R1及R2基团代表保护基，其可由相当的式(Ⅰ)缩酮水解而成。例如，式(Ⅰ)化合物其中R3及与其相接的碳原子代表醛缩二甲醇、藉著在酸水溶液中，如草酸水溶液或硫酸水溶液，以硅石处理可转化成相当的酮。反应可在溶剂中进行，如囟化的烃，如二氯甲烷。
式(Ⅰ)化合物，其中R3基团代表羟基，可由式(Ⅰ)化合物其中R3基团及其粘附的碳原子形成酮基，还原作用而成。还原可利用氢硼化物还原剂进行，如氢硼化钠、氰基氢硼化钠、或三烷基氢硼化物，如三戊基氢硼化锂、或三-仲丁基氢硼化锂。反应可于溶剂中进行，如烷醇如甲醇，或醚，如四氢喃喃或芳族烃，如甲苯。因此，例如还原作用可利用氢硼化钠于甲醇水溶液中进行，且最好反应介质之pH值保护在4及7之间，由加入适当的酸，如氢氯酸来保持。
式(Ⅰ)化合物，其中R1是羟基保持基，R2是羧基保护基，且R3是烷氧基如甲烷基，可由相当的式(Ⅰ)化合物其中R3是羟基0-烷化而制备。反应之进行可利用适当的烷基二氟甲烷磺酸酯，于适当碱存在下，如双(二甲基硅烷基)酰胺钾。
式(Ⅱ)化合物，其中Y＝0可由式(Ⅲ)化合物其中R1a及R3a基团是以上定义，与式(Ⅳ)经活化的衍生物(其中R2a是上述定义)处理而制备。
式(Ⅳ)酸之适当活化的衍生物包括相当的酰基囟，如酰基氯。
当酰基囟当式(Ⅳ)之酸经活化衍生物使用时，则反应最好在酸接受体存在下进行，如三级有机碱，如吡啶，或三烷基胺，于无质子溶剂中，如二氯甲烷。
式(Ⅱ)化合物，其中Y是膦基，其制备可由处理式(Ⅴ)中间物而得，其中L是离去基团，如囟如氯，
处理可利用相当的膦，如三苯膦，于碱存在下进行。反应可于溶剂中合宜地进行，如二噁烷，其中存在有三级有机碱，如2，6-二甲基吡啶。式(Ⅱ)化合物为新颖的化合物，如此也构成本发明再一方面。
式(Ⅴ)化合物可制备自式(Ⅵ)相当的羟基衍生物，即以习知方法将羟基转化成离去基团。
因此，如其中L为氯原子的式(Ⅴ)化合物，其中制备可由式(Ⅵ)化合物，与亚硫酰二氯，于无质子溶剂中处理而得，如二噁烷或四氢呋喃，并在三级有机碱存在下，如2，6-二甲基吡啶。式(Ⅵ)化合物可由式(Ⅲ)化合物与二羟醋酸酯(Ⅶ;CHOCO2R2a)反应而制备，最好呈其水合物或半液醛型式。反应最好在无质子溶剂中进行，如甲苯，并于经活化之分子筛存在下。式(Ⅵ)化合物也可由式(Ⅱ)化合物其中Y＝0还原而制备。适当的还原剂包括锌/醋酸。
此外，式(Ⅱ)化合物其中Y＝0，可由式(Ⅵ)化合物氧化而制备，如利用二氧化镁。
式(Ⅲ)化合物可由式(Ⅷ)之吖丁啶酮与式(Ⅸ)酮之烯醇化物离子处理而得。
反应最好在低温(如-78℃)下进行，于四氢呋喃之溶剂中。
式(Ⅸ)酮之烯醇化物离子，可藉著以适当的碱(如双(三甲基硅烷基)酰胺锂处理，而于原位合宜地制成。
此外，式(Ⅲ)化合物其中R3a是氢原子，可由式(Ⅷ)的吖丁啶酮与(Ⅹ)的烯醇醚反应而制成。
反应可于溶剂中进行，如二氯甲烷或乙腈，并于三氟甲烷磺酸之终活化的酯存在下，如三甲基硅烷酯或路易氏酸，如氯化亚锡。式(Ⅲ)化合物也可由式(Ⅺ)化合物还原而得。
还原可利用氢及金属催化剂完成，如钯于适当载体上如碳或矾土。反应于溶剂中进行，如酯(如醋酸乙酯)。
式(Ⅺ)之化合物可由式(Ⅷ)的吖丁啶酮与酮(Ⅻ)或烯醇醚(ⅩⅢ)反应而制备，利用前述由式(Ⅸ)酮及烯醇醚(Ⅹ)制备式(Ⅲ)化合物之条件。
式(Ⅲ)化合物也可制备自式(ⅩⅣ)醇之氧化作用，
其中R1a及R3a具上述定义。氧化作用利用技艺上已知之传统氧化剂进行，以将二级醇(如环己醇)转化成酮(如环己酮)。如此，氧化作用可利用氯铬酸吡啶或草酰氯及二甲亚砜进行。反应最好在溶剂中进行，如二氯甲烷。
醇(ⅩⅣ)之制备可由α-β未饱和酮(Ⅺ)还原而成。此还原作用可以二阶段反应合宜地进行。第一阶段为酮还原成醇，利用适当的金属氢化物，如氢硼化钠。所生成之α-β未饱和醇再还原成所须之醇(ⅩⅣ)，利用上述由α-β未饱和酮(Ⅺ)制备酮(Ⅲ)所使用之氢及金属催化剂。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a代表烷基硫基，可藉式(Ⅲ)相当的化合物，其中R3a氢原子，与碱金属碱如双(三甲基硅烷基)酰胺锂，及相当的甲烷磺酸烷硫基酯处理而得。
于此反应中，将烷硫基引入吖丁啶酮之N-氮原子上，如此必须使用二当量的双(三甲基硅烷基)酰胺锂碱，及相当的甲烷磺酸烷硫基酯。若反应逐步进行，则烷硫基在2当量碱及烷硫基试剂加入前引入吖丁啶酮之氮原子，之后反应大部分生成在4-位置上之立体异构物。然而，若2当量的碱及烷硫酯一起加入，则反应生成于4-位置上相当的二种立体异构物之混合。吖丁啶酮氮原子上之烷硫基可以适当的亲核剂处理而除去，如2-巯基吡啶，其中并有额外的三级有机碱之存在，如三乙胺，而生成式(Ⅲ)所须之化合物，其中R3代表烷硫基。
于本方法之修饰法中，式(Ⅲ)化合物其中R3a代表氢，可以习知方法先转化成另外的N-经保护之衍生物，如N-三甲基硅烷基衍生物，之后利用上述条件引入烷硫基R3a，再除去N-保护基。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a具SR4之定义，也可经由相当的囟衍生物制备自相当的化合物，其中R3a代表氢。如此，式(Ⅲ)化合物其中R3a是氢，与适当的碱反应如双(三甲基硅烷基)酰胺钠或锂，于溶剂中如己烷及/或四氢呋喃，再与碘及其后的亚硫酸钠反应，可得相当的碘衍生物(Ⅲ;R3a＝I)。碘化和物以硫醇R4SH于二氯甲烷水溶液中反应，其中并存在有适当的碱，如相转移催化剂如四丁基氢氧化铵，可生成欲求的化合物(Ⅲ;R3a-SR4)。
式(ⅩⅣ)的醇其中R3a为烷氧基，可由相当的环氧化物(ⅩⅤ)与相当的醇R3aOH，于酸催化剂存在下如对位甲苯磺酸存在下反应而制成。
式(ⅩⅣ)之醇其中R3a为叠氮化物，可由环氧化物(ⅩⅤ)与碱金属叠氮化物处理而制成。反应于溶剂中进行，如于烷醇中，如甲醇。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a基团为胺基其制备可由R3是叠氮基之式(Ⅲ)化合物还原而得。还原作用利用氢及金属催化剂，于溶剂中进行如醋酸乙酯。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a为或含经保护之胺基，则可由相当的一级胺化合物以习知方法制备，如与适当的酰基氯反应，如烯丙氧羰基氯。
式(ⅩⅣ)之醇其中R3a为NR7R8其中R7为氢原子式C1-4烷基，且R8代表氢C1-4烷基，可由式(ⅩⅤ)环氧化物与相当的胺R7R8NH反应而得。反应最好在溶剂中进行，如烷醇中，如乙醇或乙醇水溶液，并有铵盐之存在。
式(ⅩⅣ)之醇，其中R3a为经保护之二级胺基，可由相当的二级胺基-NHR8以习知方法制成，如以适当的酰基氯反应，如烯丙氧基羰基氯。
式(ⅩⅤ)之环氧化物可由式(ⅩⅥ)之环烯进行环氧化作用而成
其中R1a具上示定义。环氧化作用可藉式(Ⅱ)之环烯以过酸处理而合宜地进行。适当的过酸包括经任意取代的过苯甲酸，如过苯甲酸或间位氯过苯甲酸，及过烷酸，如过醋酸及三氟过醋酸。反应于溶剂中进行，如囟烃，如二氯甲烷，且合宜的温度范围为-30至+30℃。
式(ⅩⅥ)之环烯可由相当的甲苯磺酰腙(ⅩⅦ)
其中R1为羟基保护基，与碱如甲基或丁基锂或二异丙基酰胺锂反应而得。反应于无质子溶剂中合宜地进行，如于醚中如四氢呋喃，温度介于-50℃及0℃之间。
式(ⅩⅦ)甲苯磺酰腙，可由式(Ⅲ)的环己酮衍生物其中R1a为羟基保护基且R3a为氢
与甲苯磺酰肼(ⅩⅧ)，于适当溶剂中如冰醋酸反应而得。
式(Ⅲ)化合物，其中R3a为羟基，可由硅烷基烯醇醚(ⅩⅨ)与过酸如间位氯过苯甲酸反应，再将硅烷基烯醇醚及N-硅烷基保护基水解而成。
硅烷基烯醇醚(ⅩⅨ)可制备自相当的酮(ⅩⅩ)，系与囟三烷基硅烷于碱存在下反应，如双-(三甲基硅烷基)酰胺钾或锂。
酮(ⅩⅩ)可由N-经保护的吖丁啶酮(ⅩⅪ)与烯醇醚(Ⅹ)在三氟甲基磺酸之经活化酯，如三甲基硅烷基酯，及路易氏酸如氯化锡存在下反应而制备。
N-经保护之吖丁啶酮(ⅩⅪ)可制备自吖丁啶酮(Ⅷ)，系与适当的三氢碳基硅烷基囟，于三级有机碱如三乙胺，及无质子溶剂如二氯甲烷中反应而成。
于上示之式(Ⅰ)至(ⅩⅩ)，当未示出不对称碳原子且无特殊构型时，则化学式包括所有可能的构型。
式(Ⅰ)化合物之特殊立体异构物，如式(Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc及Ⅰd所定义，基本上无其他立体异构物，可由上述方法以适当的式(Ⅲ)立体异构物开始制备。
上述式(Ⅲ)化合物制备方法，一般可生成立体异构物之混合。
式(Ⅲ)化合物个别的立体异构物，可互相分离，利用传统技术如分级结晶化作用，或特别是管柱层析，如利用硅胶管柱，如相关实例中所述。
式(Ⅲ)、(Ⅺ)及(ⅩⅣ)化合物为新颖的化合物，且这些化合物及其个别立体异构物形成本发明再一方面。
此外，合成可由二个以上式(Ⅲ)立体异构物混合开始进行，再于合成另一阶段以习知技术分离所须之特殊立体异构物。因此，化合物可以分级结晶化作用及/或管柱层析分离。
于式(Ⅰ)化合物或其中间物合成中，有必要保护R3基团中之官能基。此种保护及脱保护作用是合宜的，且在本发明范围之内。例如，当基团为一级或二级胺或含有此种基团，则于合成过程中必须利用习知之氮保护基予以保护。
式(Ⅵ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅻ)及(ⅩⅢ)化合物为已知化合物，或可利用应用于已知化合物之类似方法制成。
为了更了解本发明，提出以下实例但仅供说明。
于制备及实例部分，除非另有陈述熔点(m.p.)系利用Gallenkamp m.p.装置来决定，且未经校正。所有的温度均为℃。
红外光谱于FT-IR仪器上以氯仿-d1溶液侦测。质子核磁共振(1H-NMR)光谱以300MHz记录，于氯仿-d1溶液中。化学位移以ppm下游(δ)距Me4Si而报告，后者当做中间标准品，且标以单峰(s)，双(d)，双之双(dd)或多重(m)。
管柱层析于硅石凝胶上进行(Merck AG Darmstadt，Germany)。
溶液于无水硫酸钠上干燥。
“Petrol”系指石油醚，b.p.40-60℃。
二氯甲烷于氢化钙上再蒸馏;四氢呋喃在钠上再蒸馏;乙醚于钠上再蒸馏;二甲苯于五氧化磷上再蒸馏且醋酸乙酯于经活化之分子筛上干燥。
以下缩写用于表及文中。EA＝醋酸乙酯，CH＝环己烷、P＝石油醚40-60℃，THF＝四氢呋喃，MC＝二氯甲烷、EE＝乙醚。TLC系指于硅石板上之薄层层析。
中间物1(3R，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-2′-(1′-氧基环己基)]吖丁啶-2-酮(1a)及(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-2′-(1′-氧基环己基)]吖丁啶-2-酮(1b)A方法将1-三甲基硅烷氧基环己烯(11克)溶于二氯甲烷中(400毫升)于氮气下。加(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-2-吖丁啶酮(9.28克;中间物A)至溶液中，混合物于23℃下搅拌，再加三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(0.66克)。混合物于氮气下搅拌2小时，再倒入碳酸氢钠冰冷的1%溶液中(300毫升)。分出有机层，以水及盐水(各300毫升)洗涤。可得油状残留物，于减压下蒸发溶剂后再层析(以EE/P行梯度溶离)可行标题化合物(1a;2.6克)，呈白色固体m.p.70-80℃(t.l.c. P/EA 4/6;Rf 0.5)及标题化合物(1b;2.63克)，呈白色固体m.p.100℃(t.l.c.P/EA 4/6;Rf0.45)。
B方法将于己烷(250毫升)中的双(三甲基硅烷基)酰铵锂1M溶液加入四氢呋喃(250毫升)，混合物于氮下搅拌，冷却至-78℃再于20分钟内加入环己酮(15.2克)。令温度升至-55℃历10分钟，再将混合物冷却至-78℃历40分。加入中间物A(34克)，所得的混合物在-78℃下搅拌30分。反应混合物倒入饱和的氯化铵溶液(200毫升)中，所得的混合物以醋酸乙酯(3×200毫升)萃取。混合有机层以盐水洗涤，干燥再减压蒸发。油状残馏物层析(以CH/EA梯度溶离)可得标题化合物(1a;11.6克)，呈白色固体，m.p.70-80°及标题化合物(1b;12克)，呈白色固体，m.p.100℃。
利用A方法(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4[(S)-6′-(1′-氧基环己-2′-烯基)]-吖丁啶-2-酮(1c;12.7克)，m.p.125℃。可制备自2-三甲基硅烷氧环己-1，3-二烯(19.2克)及中间物A(14.34克)，除了反应时间为18小时，且结晶状产物得自油状残留物，系以自EE/P中结晶化以取代层析纯化步骤。
利用B方法(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4[(S)-2′-((R)-6′-甲基-1′-氧环己基))吖丁啶-2-酮(1d;0.5克)，m.p.117℃及(3R，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-((S)-2′-((S)-6′-甲基-1′-氧环己基))吖丁啶-2-酮及(3R，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-2′-((S)-6′-甲基-1′-氧环己基))吖丁啶-2-酮混合物(中间物1e;3.15克)可制备自中间产物A(14.35克)及2-甲基-1-氧基-环己烷13.2克。
(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4((S)-2′-(6′，6′-二甲氧基-1′-环己基))吖丁啶-2-酮(1f;0.97克)自中间物A(1.8克)及2，2-二甲氧基-1-氧环己烷(2.0克)，除了层析溶离剂为EE及P。
(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4(R)-6′-(2-甲氧基-1′-氧环己-2′-烯基))]吖丁啶-2-酮(1g)及(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-6′-(2′-甲氧基-1′-氧-环己-2′-烯))]吖丁啶-2-酮(1h)将2-甲氧基-2-环己烯酮(11.9克)逐滴加至无水四氢呋喃(200毫升)及双(三甲基硅烷基)酰铵锂于己烷(200毫升)1M溶液之搅拌溶液中，并于氮气及-78℃下。温度于-78℃下再保持30分，加入中间物A(15克)且令反应混合物于-78℃下保持15分。反应混合物倒入氯化铵(100毫升)冷的饱和溶液中，再以醚萃取。有机层分别以氢氯酸冷的1%溶液(50毫升)及碳酸氢钠冷的饱和溶液洗涤，干燥再于减压下蒸发。残留物溶于少量的醋酸乙酯中，加入石油醚(200毫升)可得标题化合物(1h;7.9克)，呈白色固体m.p.170℃(t.l.c.Rf 0.25;CH/EA 4/6)。母液于减压下蒸发经快速层析后可得标题化合物(1g;2.9克)(t.l.c.Rf0.20;CH/EA 4/6)。
(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4((R)-6′-(2′-乙氧基-1′-氧环己-2′-烯基))]吖丁啶-2-酮(1i)及(3S，4R)-3[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基[-4-((S)-6′-(2′-乙氧基-1′-氧环己-2′-烯基)]吖丁啶-2-酮(1j)2-乙氧基-2-环己烯酮(24克)于无水四氢呋喃之溶液加入无水四氢呋喃(160毫升)及双(三甲基硅烷基)酰胺锂于己烷(200毫升)1M溶液之混合物中，其并冷却至-78℃及在氮气下，所得的混合物保持在-78℃下1小时。之后以10分钟加入中间物A(26.3克)于四氢呋喃(80毫升)之溶液。之后先后加入氯化铵饱和溶液(320毫升)及氢氯酸10%溶液(70毫升)。所和混合物以醚萃取(3×150毫升)，先后以10%氢氯酸(50毫升)及盐水洗涤，再干燥。减压下除去溶剂可得油状残留物，其经快速层析纯化(溶离剂CH/EA)可得1∶1的标题化合物(20克)及纯标题化合物(1j;1.3克)之混合物(t.l.c.Rf 0.36;CH/EA 1/1)。混合物溶于少量乙酸乙酯中，以环己烷稀释，再冷却后可得标题化合物(1i;4克)呈白色固体(t.l.c.Rf0.38;CH/EA 1/1)。
中间物1k(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-(1′-氧环己基)]吖丁啶-2-酮及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-2′-(1′-氧环己基)]吖丁啶-2-酮将1-三甲基硅烷氧环己烯(11克)溶于二氯甲烷中(400毫升)，于氮气下。(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-吖丁啶酮(9.28克;中间物A)加入溶液中，混合物于23℃下搅拌，再加入三氟甲烷磺酸三甲基硅烷基酯(0.66克)。混合物再于氮下搅拌2小时，之后倒入碳酸氢钠1%冰冷溶液中(300毫升)。分出有机层，以水及盐水洗涤(各300毫升)。溶剂于减压下蒸发可得标题化合物之混合，呈油状。
中间物2(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-(R)-2′-((S)-6′-甲氧基-1′-氧环己基))]吖丁啶-2-酮(2a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-甲氧基-1′-氧环己基))]吖丁啶-2-酮(2b)将10%钯/碳(1.8克)加至中间物(1克;2.2克)于醋酸乙酯(200毫升)之溶液中，混合物再于1atm下氢化2小时。催化剂以过滤除去，滤液再减压蒸发。油状残留物层析(溶离剂EA/CH 9/1)后可得标题化合物2a(0.6克)(t.l.c.Rf 0.8;EA/CH 9/1)呈浅黄油状。再溶离后可得标题化合物2b(1.1克)(t.l.c.Rf 0.4;EA/CH 9/1)呈油状。
于相似方式(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基]-4-[(S)-2′-((S)-6′-甲氧基-1′-氧环己基))]-吖丁啶-2-酮(2c;2.1克)可得自中间物1h(2.2克);
(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基[-4-((R)-2′-((S)-6′-乙氧基-1′-氧环己基))]吖丁啶-2-酮(2d;0.95克)(t.l.c.Rf0.57;溶离剂EA/CH 1/1)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-乙氧基-1-氧环己基))]吖丁啶-2-酮(2e;3克)(t.l.c.Rf 0.35;溶离剂EA/CH 1/1)得自中间物1i(4.4克)。
中间物3(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-(1′-氧环己基))]-1-甲基硫吖丁啶-2-酮中间物1a(9.56克)溶于四氢呋喃(60毫升)中，于氮气下并冷却至-78℃。自分液漏斗中以8分钟加入双(三甲基硅烷基)酰胺锂(32.3毫升于己烷的1M溶液)，反应于-78℃下搅拌30分。加入甲烷磺酸甲硫酯(4.08克)，混合物于-78℃下保持30分，再令其加热至-30℃。加入乙醚(20毫升)，混合物于-30℃下保持30分，再倒入氯化铵饱和溶液中(100毫升)。有机层以1%冷氢氯酸溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)先后洗涤，有机溶剂蒸发后所得的油状物经层析后(溶离剂E/P)可得标题化合物(5.15克)。
IR(CDCl3)νmax(cm-1)1765(β-内醯胺)，1709(c＝0)2850及1300(-S-CH3)H1-NMR(CDCl3)4.307(dd)，4.22(m)，2.992(t)，2.61(m)，2.46(m)，2.395(s)，2.407(m)，2.105(m)，1.935(m)，1.70(m)，1.49(m)，1.19(d)，0.86(s)，0.064(s)，0.048(s)。
中间物4(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-甲硫基-1′-氧环己基))]-1-甲硫基吖丁啶-2-酮将1M双(三甲基硅烷基)酰胺锂于己烷之1M溶液(8毫升)冷却至-78℃，再以4分钟加入于四氢呋喃(20毫升)中之中间物3(5.15克)溶液。所得的混合物在-78℃下保持30分，再于-30℃下10分。加入二乙醚(50毫升)，混合物再倒入氯化铵饱和溶液(200毫升)。有机层以冷的1%氢氯酸(2×100毫升)及盐水(100毫升)先后洗涤，有机层干燥，减压蒸发，再快速层析纯化(溶离剂EE/P)可得标题化合物(3.72克)呈黄色油状。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1757(β-内醯胺)，1699(c＝0)H1-NMR(CDCl3)4.396(m)，4.18(m)，3.5(m)，3.03(dd)，2.42(s)，2.2(m)，2.068(s)，2.1-1.6(m)，1.47(d)，1.21(d)，0.86(s)，0.077(s)，0.065(s)。
中间物5(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-甲硫基-1′-氧环己基))-1-甲基硫吖丁啶-2-酮(5a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-甲硫基-1′-氧基-环己基)-1-甲硫基吖丁啶-2-酮(5b)将双(三甲基硅烷基)酰胺锂于己烷的1M溶液(18毫升)于氮气下冷却至-78℃，再加入于四氢呋喃(20毫升)中之中间物1b(2克)溶液。
于加入中将温度升至-70℃。反应混合物在-78℃下保持30分，之后以5分钟小心地加入甲烷磺酸甲硫基酯(2毫升)。经搅拌15分钟后，令混合物加热至-30℃下1小时，再以无水的二乙醚(40毫升)稀释。混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中(200毫升)。有机层以1%氢氯酸冷溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)先后洗涤，再干燥。有机层蒸发，残留物再快速层析纯化(以石油醚/二乙醚溶离)可得标题化合物5a(1克)(t.l.c.Rf 0.7;溶离剂P/EE 3/7)。再进一步溶离后可得标题化合物5b(0.84克呈黄色油状(t.l.c.Rf 0.035;溶离剂P/EE，3/7)。
中间物5aIR(CDCl3)νmax(公分-1)1757(β-内醯胺)，1725(c＝0)H1-NMR(CDCl3)4.4(dd)，4.2(m)，3.6(m)，2.9(dd)，2.6(m)，2.45(m)，2.4(s)，2.11(s)，2.01-1.7(m)，1.9(m)，1.2(d)，0.8(s)，0.04(s)。
中间物5bIR(CDCl3)νmax(公分-1)1755(β-内醯胺)，1707(c＝0)H1-NMR(CDCl3)4.31(dd)，4.24(m)，3.52(m)，3.33(dd)，2.96(dd)，2.45(s)，2.17(m)，2.12(s)，2.1-1.9(m)，1.75(m)，1.46(m)，1.18(d)，0.86(s)，0.06(s)。
中间物6(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-甲硫基-1′-氧环己基))]吖丁啶-2-酮(6a)在氮气下，将2-巯基吡啶(1.63克)及三乙胺(1.49克)加至中间物4(5.60克)于二氯甲烷之溶液中，并冷却至0℃。反应混合物在23℃下搅拌2小时，再倒入冷的2%氢氯酸(200毫升)中。分出有机层，以稀盐酸(2×200毫升)及水(2×200毫升)先后洗涤，溶剂蒸发后所得之残留物以快速层析纯化(溶离剂EE/P)，可得标题化合物6a(3.87克)呈浅黄油状物。H1-NMR(CDCl3)ppm H32.88(dd)，H44.16(m)。
以相似方式，(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-甲硫基-1′-氧环己基))吖丁啶-2-酮(6b;0.6克)H1-NMR(CDCl3)ppm H32.70(m)，H43.68(dd)可制备自中间物5b(0.84克)，且(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-甲硫基-1′-氧环己基))-吖丁啶-2-酮(6c;0.5克)H1-NMR(CDCl3)ppm H 2.73(m)，H 3.59(dd)可制备自中间物5a(0.7克)。
中间物7(3S，4R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-4-乙酰氧基-3-[((R)-(叔丁基二甲硅烷氧基))乙基]吖丁啶-2-酮对(3S，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基-[2-吖丁啶酮(112克)于二氯甲烷(800毫升)之搅拌冰冷溶液中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(73克)及三乙胺(80毫升)。混合物在室温下搅拌20小时，以后以水(1升)及盐水(300毫升)先后洗涤。在机层干燥，经蒸发后可得油状物(160克)，其可溶于环己烷/乙酸乙酯(95/5)混合物中(1600毫升)，再以硅胶(480克)处理。悬液搅拌15分再过滤。固体以环己烷/醋酸乙酯(95/5∶4.81)洗涤，溶剂经蒸发后可得标题化合物(110克)呈浅黄油状物(Rf＝0.85石油醚/二乙醚＝2/1)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1747(c＝0)H1-NMR a(CDCl3)6.14(d)，4.15(m)，3.07(dd)，2.03(s)，1.2(d)，0.9(s)，0.84(s)，0.22(s)，0.055(s)，0.35(s)，0.005(s)ppm。
中间物8(3S，4R)-1-(叔丁基二甲硅烷基-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[2′-(1′-氧基-环己基)]吖丁啶-2-酮于氮气氛及-40℃下，将氯化锡(35.4毫升)逐滴加至搅拌的乙腈中，可形成白色固体加上白色烟雾，其可经氮冲洗而减少。令所得的悬液升至-10℃，再于10分钟内加入1-三甲基硅烷氧环己烯(60.6毫升)及中间物7(110克)于乙腈(300毫升)之溶液。黄色溶液于0℃下搅拌10分钟，再入10%氢氧化钠水溶液(1升)、二乙醚(1升)及冰(500克)之搅拌且冰冷混合物中。分出有机层，以氢氧化钠(500毫升)及饱和的氯化铵溶液先后洗涤，干燥再蒸发可得黄色固体(117/7克)。固体于40℃下溶于异丙醇中(300毫升)，再冷却至室温，于搅拌下缓慢加水(300毫升)可得固体，其于0℃下搅拌30分再过滤，经异丙醇/水1∶1混合液(100毫升)洗涤后，于40℃之真空下干燥15小时，可得标题化合物(76克)，呈2′R及2′S异构物70%至30%比率之混合物(二异构间之比率以HPLC利用己烷/乙醇(99/1)为溶离剂而以HPLC而决定的)。
中间物9(3S，4R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基[-4(6′-(1′-三甲基硅烷氧基环己-1′-烯基))]吖丁啶-2-酮将双(三甲基硅烷基)酰胺锂于己烷(70毫升)之1M溶液加至四氢呋喃中(150毫升)，混合物于氮下搅拌，冷却至-70℃，再以20分钟加入于四氢呋喃(70毫升)中之中间物8化合物溶液(15.5克)。所得的溶液搅拌30分，再于10分钟内加入氯三甲基硅烷(10毫升)。令反应温度升至-20℃，混合物再倒入饱和的氯化铵溶液(500毫升)中，混合物再以醋酸乙酯萃取(300毫升)。有机层以水(200毫升)，2%氢氯酸冰冷溶液(300毫升)。碳酸氢钠水溶液及盐水先后洗涤，干燥再减压蒸发，可得标题化合物，呈6′R及6′S异构物之混合。
中间物10(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-[2′-((S)-6′-羟基-1′-氧基环己基)]吖丁啶-2-酮中间物9于-10℃下溶于二氯甲烷(300毫升)中，再以碳酸氢钠(2.85克)处理。所得的悬液，于30分钟内分次加入3-氯过苯甲酸(8.5克)。反应混合物于0℃下搅1.5小时，再于室温下1小时，之后加入亚硫酸钠固体(5克)。经搅拌30分后，固体过滤再以二氯甲烷(100毫升)洗涤。有机层以3%亚硫酸钠水溶液(100毫升)，冰冷的3%碳酸氢钠水溶液(3×150毫升)及水依序洗涤，干燥并蒸发可得黄色油状物，其再溶于甲醇中(250毫升)。加入氟化钾(6克)，所得溶液再于室温下搅拌30分，之后倒入饱和氯化铵溶液(500毫升)，混合物再以醋酸乙酯(3×200毫升)萃取。混合有机层，以盐水洗涤，干燥及蒸发后可得白色泡沫(12克)。自石油醚及二乙醚(8/2)(25升)混合物中再结晶，可得标题化合物(4.4克)呈白色固体，m.p.145-147℃。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3501(OH)，3414(NH)，
1763(c＝0)，1713(c＝0)H1-NMR a(CDCl3)6.29(m)，4.20(m)，4.02(dd)，3.51(d)，2.93(m)，2.81(m)，2.40(m)，2.0-1.8(m)，1.73-1.6(m)，1.03(d)，0.87(s)，0.0(s)ppm。
中间物11(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-三甲硅烷氧基-1′-氧环己基)]吖丁啶-2-酮中间物10(4.4克)化合物溶于室温下的无水二氯甲烷(100毫升)中。加入三甲基硅烷基氯(7.5毫升)及接续的三乙胺(11毫升)，混合物搅拌1小时再倒入水(200毫升)。分出有机层并以水(2×200毫升)洗涤，经干燥及蒸发后可得含痕量三乙胺之黄色油状物。油溶于甲醇中(100毫升)，加入硅胶(10克)，悬液搅拌1小时后再过滤。硅凝胶以乙酸乙酯(2×100毫升)洗涤，混合有机层减压蒸发，25℃下。所得的油溶于醋酸乙酯中(150毫升)，以盐水洗涤，干燥及蒸发后可得黄色泡沫状物，其于硅胶上层析并以石油醚及二乙醚(1/1)为溶离剂(RF＝0.25)可得标题化合物(3.5克)呈白色泡沫状物。
IR(CDCl3)νmax(cm-1)3418(NH)，1755(c＝0)，1717(c＝0)H1-NMR a(CDCl3)5.77(s)，4.16(m)，4.01(m)，3.95(m)，3.20(m)，2.867(dd)，2.1(m)，1.4(m)，1.25(d)，0.86(s)，0.10(s)，0.07(s)，0.05(s)ppm。
中间物12(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-1′-(4-甲基苯基亚磺酸基)亚肼基]-环己-2′-基]-吖丁啶-2-酮(12a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-1′-(4-甲苯基亚磺酸基)亚肼基]-环己-2′-基]-吖丁啶-2-酮(12b)将中间物(1k，12.1克)于冰醋酸(120毫升)中之溶液，于室温下加入甲苯磺酰酰肼(6.9克)。反应搅拌3小时，之后以二氯甲烷(250毫升)稀释，先以盐水洗涤(2×250毫升)再以5%碳酸氢钠溶液使pH达7，最后再用盐水洗涤(2×150毫升)。有机层干燥，溶剂于减压下蒸发。所得的泡沫状物，以二乙醚(60毫升)于室温下搅拌2小时，可得标题化合物12b，呈白色粉末，此系经过滤及真空干燥后而得(6克;m.p.187-189℃;t.l.c.二乙醚Rf＝0.13)。
IR(CDCl3)νmax(CM′)3416(N-H)，3304(NNHSO2)，1753(内醯胺)，1599(C＝N，C＝C)H1-NMR(CDCl3)7.80(d)，7.38(bm)，7.34(d)，5.65(bs)，4.15(m)，3.58(dd)，2.63(m)，2.62(m)，2.44(s)，2.3(m)，2.08(m)，1.92(m)，1.78(d)，1.4(m)，1.20(m)，1.185(d)，0.9(s)，0.077(s)，0.067(s)。
有机层，其中含有标题化合物12a，并有少量标题化合物12b(以t.l.c.知)，将之浓缩，残留物快速层析纯化(溶离剂二乙醚/石油醚7∶3)可得标题化合物12a，呈白色粉末(7.6克;m.p.95-96℃;t.l.c.二乙醚Rf＝0.37)IR(CDCl3)νmax(cm-1)3410(N-H)，3306(NNHSO2)，1755(内醯胺)，1599(C-N，C＝C)H1-NMR(CDCl3)7.81(d)，7.40(m)，7.33(d)，5.60(bs)，4.09(m)，4.00(m)，2.81(dd)，2.52(m)，2.44(s)，2.3(m)，2.0-1.8(m)，1.6-1.4(m)，1.04(d)，0.87(s)，0.06(s)，0.03(s)。
中间物13(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(S)-3′-环己-1′-烯基]吖丁啶-2-酮将中间物(12a，1.12克)于无水四氢呋喃(20毫升)之溶液，于-40℃下缓慢地加至二异丙酰胺(制备自无水二异丙胺)(1.35毫升)及正丁基锂于己烷之1.6M溶液(5.7毫升)之搅拌溶液中。反应缓慢加热至-20℃/0℃，并在-20℃/0℃保持1小时。反应混合物加热至预冷却的氢氯酸5%溶液(20毫升)中，再以醋酸乙酯(2×40毫升)萃取。有机层以5%碳酸氢钠溶液(20毫升)及盐水(20毫升)洗涤，干燥再蒸发。粗制产物以快速层析纯化(溶离剂二乙醚/石油醚1/1)可得标题化合物，呈白色粉末(0.45克，m.p.104-106°;t.l.c.乙醚Rf＝0.37)IR(CDCl3)νmax(CM-1)3416(N-H)，1753(内醯胺)，1603(C＝C)H1-NMR(CDCl3)5.82(bs)，5.81(m)，5.60(dd)，4.14(m)，3.46(dd)，2.85(m)，2.24(m)，2.00(m)，1.85-1.70(m)，1.54(m)，1.27(m)，1.23(d)，0.86(s)，0.064(s)，0.054(s)。
中间物14(3S，4R)-3-[(R′)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(1′R，2′S，3′R)-1′，2′-环氧环己-3′-基]吖丁啶-2-酮将间位氯过苯甲酸(3.76克;分析55%)于二氯甲烷(50毫升)之溶液，在0℃下逐滴加入中间物13于二氯甲烷(50毫升)之溶液中。溶液加热至室温，再搅拌3小时。反应混合物加至10%亚硫酸钠溶液中(50毫升)，再以碳酸氢钠5%溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)先后洗涤。溶液干燥，再将溶剂蒸发。粗制产物以快速层析纯化(溶离剂乙酸乙酯/环己烷3/7)可得标题化合物呈白色粉末(1.53克，m.p.134℃-136℃;t.l.c.二乙醚Rf＝0.3)IR(CDCl3)νmax(公分-1)3413(N-H)，1757(内醯胺)，H1-NMR(CDCl3)5.85(bm)，4.22(m)，3.77(dd)，3.16(t)，3.12(m)，3.01(m)，2.00-1.7(m)，1.55(m)，1.4(m)，1.24(d)，1.22(m)，0.87(s)，0.67(s)。
中间物15(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-6′-((S)-2′-叠氮基-1′-(R)-羟基环己-6′-基)]吖丁啶-2-酮将中间物14(1.5克)于甲醇(150毫升)之溶液，于氮气下加入硫酸镁七水化合物(1.135克)及叠氮化物(0.9克)。所得的混合物回流一夜，倒入水中(150毫升)再以二氯甲烷(3×150毫升)萃取，干燥及蒸发后可得标题化合物(1.49克)，m.p.124-125°;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯3/7(Rf 0.68);IRνmax(CDCl3)3600，3416，2101，1755cm-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.02(bs)，4.16(m)，3.78(m)，3.72(m)，3.60(dd)，2.99(m)，2.27(m)，2.27(bm)，2.0-1.4(m)，1.24(m)，1.28(d)，0.89(s)，0.098(s)，0.092(s)ppm。
中间物16(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-6′-((S)-2′-叠氮基-1′-氧环己-6′-基)-吖丁啶-2-酮对氯铬酸吡啶(6.67克)于无水二氯甲烷(50毫升)之混合物中，于氮气下加入中间物15于二氯甲烷(200毫升)之溶液。混合物在室温下搅拌一夜，滤过硅酸镁载体所得的溶液减压蒸发。油状残留物于硅胶上层析，以环己烷/乙酸乙酯(1/1)混合物为溶离剂，可得标题化合物(4克;m.p.134-135℃;分解;t.l.c.二乙醚Rf＝0.68);
IRνmax(CDCl3)3416，2104，1759，1720公分-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.77(bs)，5.2(m)，4.04(m)，3.00(m)，2.9(m)，2.15-1.3(m)，1.21(d)，0.87(s)，0.074(s)，0.065(s)ppm。
中间物17(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(R)-6′-((S)-2′-烯丙氧羰基胺基-1′-氧基环己-6′-基]-吖丁啶-2-酮中间物16(4克)溶于乙酸乙酯(300毫升)，加入10%钯/碳(3克)混合物在3atm下氢化2小时。再加1份催化剂(1克)，并继续氢化2小时。混合物滤过硅藻土，所得溶液再以氯甲酸烯丙基酯(1.7克)及吡啶(1.12克)处理。反应混合物在室温下搅拌30分，再倒入饱和的氯化铵水溶液中(350毫升)。有机层以1%氢氯酸水溶液(2×150毫升)、5%碳酸氢钠溶液(2×150毫升)及盐水(200毫升)分别洗涤、干燥再于真空下蒸发。残留物于硅胶管柱上快速层析纯化，利用环己烷-乙酸乙酯(1/1)混合物可得标题化合物，呈油状(2克;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯3/7Rf＝0.4)。IRνmax(CDCl3)3414，1765，1709cm-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.05(s)，5.9(m)，5.64(bd)，5.36(m)，4.56(m)，4.4-4.1(m)，4.05(dd)，2.9(m)，2.75(m)，2.60(m)，2.0-1.2(m)，1.02(d)，0.86(s)，0.06(s)。
中间物18(3S，4R)-3-[(R)-1′-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(1″S，2″R，6″R)-1″-羟基-2″-氰基-环己-6″-基]吖丁啶-2-酮中间物14(2.4克)溶于二甲替甲酰胺(80毫升)及水(40毫升)的混合物中，加入氰化钾(1克)，令混合物升高至60℃历8小时，加醚(150毫升)稀释再以水洗(150毫升)两次。有机层干燥并减压蒸发可得粗制油状物，其于硅胶上以快速层析纯化(溶离剂醚/乙酸乙酯8/2 Rf＝0.4)可得标题化合物(1.7克)呈白色固体。
IR(公分-1)3611(OH)，3416(NH)，1755(CO);
NMR(ppm)6.12(bs)，4.18-4.16(m)，3.60(dd)，3.0(dd)，2.94(m)，2.74(bs)，2.0-1.87(m)，0.09(s)，1.85-1.6(m)，1.6-1.5(m)，1.29(d)，0.89(s)。
中间物19(3S，4R)-3-[(R)-1′-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(1″R，2″R，6″R)-1″-羟基-2″-(烯丙氧羰基胺基甲基)环己-6″-基]吖丁啶-2-酮中间物18(1.7克)溶于醋酸中(15毫升)再加入二氧化铂(40毫克)，混合物氢化(1atm)3.5小时再经硅藻土过滤器，溶剂并减压蒸发。残留物于0℃下再溶于无水二氯甲烷中，加入N-乙基吡啶(1.8毫升)及氯甲酸烯丙基酯(0.55毫升)，所得混合物搅拌16小时。溶剂减压蒸发可得粗制物质，其再溶于乙酸乙酯(100毫升)中并以盐水洗二次(50毫升)。有机层干燥并减压蒸发可得油状物，其于硅胶上以快速层析纯化(溶离剂为环己烷/乙酸乙酯60/40 Rf＝0.5)可得标题化合物(0.7克)呈白色固体。
IR(cm-1)3454(NH)，3416(NH)，1751(CO);1720(CO);
NMR(ppm)6.32(s)，5.9(m)，5.06(t)，4.55(m)，4.18(m)，3.78-3.6(m)，3.26(m)，3.07-2.7(m)，1.89(m)，1.83-1.2(m)，1.28(d)，0.88(s)，0.1(s)，0.09(s)。
中间物20(3S，4R)-3-[(R)-1′-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2″R，6″R)-1″-氧基-2″-(烯丙氧基羰基胺甲基)环己-6″-基]吖丁啶-2-酮中间物19(0.7克)溶于二氯甲烷(50毫升)中，并于剧烈搅拌下加入氯铬酸吡啶(1.1克)，经2.5小时后，滤过硅藻土滤器，经二氯甲烷(150毫升)稀释后以冷的5%氢氯酸(20毫升)，溶液洗涤，再用碳酸氢钠水溶液(20毫升)洗涤。有机层干燥并减压蒸发可得油状物，其再于硅胶上以快速层析纯化(溶离剂环己烷/乙酸乙酯30/70 Rf＝0.3)可得标题化合物(0.48克)呈白色固体。
IR νmax(公分-1)3456及3439(NH)，1759(CO)，1720及1718(CO)，1603(C＝C);
NMR(d ppm)6.02(bs)，5.98(m)，5.23(m)，5.12(bt)，4.05(m)，4.21(m)，4.05(m)，13.55(m)，2.92(bs)，2.68(m)，2.58(m)，2.1-1.55(m)，1.32-1.2(m)，1.04(d)，0.87(s)，0.06(s)。
中间物21(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-6′-(2′-异丙氧基-1′-氧环己-2′-烯基))吖丁啶-2-酮(21a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-6′-(2′-异丙氧基-1′-氧环己-2′-烯基)吖丁啶-2-酮(21b)于双(三甲基硅烷基)酰胺锂于己烷的1M溶液(486毫升)及无水四氢呋喃(300毫升)之混合物，在惰性大气下及冷却至-78℃，逐滴加入于无水THF(100毫升)中之2-异丙氧基-2-环己烯酮(30克)溶液。温度保持在-78℃下30分钟，再逐滴加入(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-叔丁基二甲硅烷氧基)乙基-2-吖丁啶酮(46.59克)于无水THF(100毫升)之溶液。反应保持在-78℃下10分钟，再倒入氯化铵冷的饱和溶液中(300毫升)，再以二乙醚萃取。有机层经冷的1%氢氯酸溶液(150毫升)及碳酸氢钠冷的饱和溶液洗涤后，干燥再减压蒸发。黄色油状残留物以石油醚处理。经过滤后可得标题化合物21a呈白色固体(8.4克);m.p.130℃分解;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯4/6(Rf 0.21);IR(Nujol)，νmax(公分-1)3233(NH)，1759(C＝0 β-内醯胺)，1680(C＝0);H1-NMR(CDCl3)5.92(t)，575(bs)，4.29(m)，4.2(m)，2.99(dd)，2.59(m)，2.52(m)，2.09(m)，1.9(m)，1.27(d)，1.25(d)，1.23(d)，0.86(s)，0.06(s)，ppm。
母液减压蒸发并接受快速层析可得标题化合物21b，呈油状(9.2克;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯 4/6 Rf＝0.21);
IR(Nujol)，νmax(公分-1)3425(NH)，1755(C＝0 β-内醯胺)，1684(C＝0)，1624(C＝C)，H1-NMR(CDCl3)6.35(bs)，5.95(m)，4.2(m)，3.6(dd)，2.75(m)，2.5(m)，2.44(m)，2.07(m)，1.7(m)，1.27(d)，1.25(d)，1.86(s)，0.07(s)，0.057(s)，ppm。
中间物22(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-6′-(2′-异丙氧基-1′-羟基环己-2′-烯基)吖丁啶-2-酮对中间物21a(5.7克)于甲醇(100毫升)及水(30毫升)之冰冷溶液中，于1.5小时内分10份加入氢硼化钠(560毫克)。于加入时pH值保护在5及7.5间，利用5%氢氯酸水溶液。末了加入二氯甲烷(200毫升)及水(100毫升)。有机层，经水洗后，干燥再减压蒸发后可得标题化合物22，呈白色泡沫状(5.5克)。
中间物23(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((S)-6′-异丙氧基-1′-氧环己基))]吖丁啶-2-酮(23a)(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-((R)-6′-异丙氧基-1′-氧环己基))]吖丁啶-2-酮(23b)中间物22(5.5克)溶于乙醇(100毫升)中。再加入10%钯/炭(0.5克)，混合物再于3atm下氢化4小时。催化剂滤去，溶液减压蒸发。油状残留物(5克)溶于无水二氯甲烷(150毫升)，再加入氯铬酸吡啶(4.2克)。反应混合物于20℃下搅拌6小时，再加入更多的氯铬酸吡啶(2.8克)。反应搅拌4小时，之后以二乙醚(100毫升)稀释，再自黑色胶状物上倾析，其以二乙醚洗二次。混合有机溶液，减压蒸发;油状残留物层析，利用乙酸乙酯/环己烷(9/1)溶离可得标题化合物23a，呈白色固体(0.8克;t.l.c.乙酸乙酯/环己烷1/1 Rf＝0.5);IR(CDCl3)，νmax(公分-1)3416(NH)，1755(C＝0 β-内醯胺)，1705(C＝0酮)。
H1-NMR(CDCl3)5.89(bs)，4.17(m)，3.97(m)，3.78(m)，3.53(m)，3.15(m)，2.86(dd)，2.13(m)，2.10(m)，1.8-1.4(m)，1.24(d)，1.13(d)，0.88(s)，0.08(s)，0.06(s)，ppm。
再溶离可得标题化合物23b呈白色固体(1克;m.p.121℃;t.l.c.乙酸乙酯/环己烷1/1 Rf＝0.28);IR(CDCl3)νmax(公分-1)3416(NH)，1759(C＝0 β-内醯胺)，1722(C＝0)，H1-NMR(CDCl3)5.7(bs)，4.18(m)，4.09(m)，3.97(dd)，3.6(m)，2.8(dd)，2.55(m)，2.3(m)，2.1(m)，1.98(m)，1.8-1.6(m)，1.22(d)，1.14(d)，0.8(s)，0.07(s)，0.06(s)，ppm。
中间物24(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-6′-(2′-环戊氧基-1′-氧环己-2′-烯基))吖丁啶-2-酮(24a)及(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((S)-6′-(2′-环戊氧基-1′-氧环己-2′-烯基))吖丁啶-2-酮(24b)对双(三甲基硅烷基)酰胺锂于己烷的(140毫升)之1M溶液及无水四氢呋喃(70毫升)之混合物，于惰性大气及-78℃下加入2-环戊氧基-2-环己烯酮(8.5克)溶于无水THF(70毫升)之溶液。温度保持在-78℃下40分，之后加入无水THF(70毫升)中(3R，4R)-4-乙酰氧基-3-((R)-叔丁基二甲硅烷氧基)乙基-2-吖丁啶酮(11.25克)冷溶液。反应混合物在-78℃下5分钟，之后倒入二乙醚(225毫升)、10%氢氯酸(63毫升)、水(180毫升)及硫酸铵饱和溶液(180毫升)之冷混合液中。有机层以10%氢氯酸(2×70毫升)及盐水(3×70毫升)洗涤，干燥再减压蒸发。残留物于硅胶上层析，利用环己烷/乙酸乙酯9/1至8/2之混合液可得等摩耳浓度的二个标题化合24a及24b(6.82克)。
标题化合物24a自THF/石油醚1/5中结晶而得(2.1克，m.p.111-113℃;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1(Rf＝0.29);IR(CDCl3)，νmax(CM-1)3412(NH)，1757(C＝0 β-内醯胺)，1688(C＝0);1626(C＝C)。
H1-NMR(CDCl3)5.85(t)，5.67(s)，4.4(m)，4.3(dd)，4.2(m)，2.98(dd)，2.57(m)，2.50(m)，2.1(m)，1.9(m)，1.5(m)，1.22(d)，0.83(s)，0.05(s)。
母液减压蒸发可得标题化合物24b，含少量化合物24a(2.45克;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1 Rf＝0.29);
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3425(NH)，1755(C＝0 β-内醯胺)，1684(C＝0)，1624(C＝C)，H1-NMR(CDCl3)6.38(sa)，5.87(m)，4.41(m)，4.17(m)，3.60(dd)，2.75(m)，2.49(m)，1.20(m)，1.7-1.6(m)，1.235(d)，0.86(s)，0.068(s)，0.054(s)。
中间物25(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[((2′R，6′S)6′-(2′-环戊氧基-1′-氧基环己-6′-基))吖丁啶-2-酮中间物24b(3.2克)溶于乙酸乙酯(290毫升)中，加入10%钯/碳(1.35克)，混合物再于3atm下氢化1小时。催化剂经硅藻土滤器过滤，溶液减压蒸发。残留物于硅胶上层析，利用乙酸乙酯/环己烷9/1至7.3之混合液可得标题化合物，呈白色泡沫状(1.2克);t.l.c.环己烷/乙酸乙酯 1/1 Rf＝0.45)。IR(CDCl3)νmax(公分-1)3418(NH)，1755(C＝0，β-内醯胺)，1722(C＝0)。
H1-NMR(CDCl3)6.097(sa)，4.15(m)，4.01(m)，3.905(m)，3.67(dd)，2.69(m)，2.43-2.22(m)，2.10(m)，2.00-1.90(m)，1.83-1.50(m)，1.33(m)，1.22(d)，0.86(s)，0.075(s)，0.049(s)。
中间物262-(叔丁基二甲基硅烷氧甲基)环己酮将2-羟甲基环己酮(8.8克)、叔丁基二甲基硅烷基氯(10克)，及咪唑(4.6克)溶于室温下之DMF中(100毫升)。所得混合物搅拌2小时，再倒入石油醚中(200毫升)。有机层以冷的10%碳酸氢钠溶液(60毫升)洗二次，干燥，减压蒸发再以快速层析纯化(溶离剂环己烷/乙酸乙酯95/5 Rf＝0.7)，可得标题化合物(13.6克)呈黄色油状。
IR(νmax公分-1)3670及1703;
NMR(d ppm)3.96(dd)，3.555(dd)，2.47(m)，2.4-2.2(m)，2.04(m)，1.89(m)，1.65(m)，1.40(m)，0.87(s)，0.048(s)，0.044(s)。
中间物27(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2″R，6″R)-2″-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)1″-氧环己-6″-基]吖丁啶-2-酮(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2″S，6″R)-2″-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)1″-氧环己-6″-基]吖丁啶-2-酮于氮气下，将2，2，6，6-四甲哌啶(28.3毫升)逐滴加入丁基锂1.6M于己烷(125毫升)及无水THF(1.50毫升)之搅拌溶液，并冷却至-50℃。所得混合物加热至5℃历10分钟，再冷却至-78℃，于-70℃下逐滴加入中间物26(23克)于无水THF(100毫升)之溶液。1小时后，加入(3R，4R)-2-乙酰氧基-3-((R)-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基-2-吖丁啶酮(27.5克)，所得混合物再于-78℃下搅拌40分。反应混合物倒入饱和的氯化铵(300毫升)溶液中，以乙酸乙酯(250毫升)萃取两次，有机层再干燥减压蒸发。所得油状物以快速层析纯化(溶离剂环己烷/乙酸乙酯90/10 Rf＝0.3)可得标题化合物(17克)之混合，呈黄色固体。
IR(νmax公分-1)3582，1755(CO β-内醯胺)，1612。
NMR(d ppm)6.1-5.7(bs+bs+bs)，4.18(m)，4.06(m)，3.97(m)，3.90(m)，3.51(m)，3.74(m)，2.80(m)，2.7-2.5(m)，2.40(m)，2.14(m)，2.1-1.6(m)，1.32(m)，1.24(d)，1.17(d)，0.87(s+s+s)，0.05(m)。
中间物28(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S)-((6′R，S)-6′-碘-1′-氧环己-2′-基]吖丁啶-2-酮向双(三甲基硅烷基)酰胺锂于己烷的(48.7毫升)之1M溶液，加入溶于无水THF(70毫升)并冷却至-78℃(于氮气下)的中间物1a(7.4克)于THF(70毫升)溶液。所得混合物在-70℃下搅拌1.5小时，冷却至-78℃再缓慢加入碘(7.4克)于无水THF(20毫升)之溶液。反应再搅拌10分钟，再于-78℃下加入盐水(250毫升)。所得混合物以醚萃取二次(150毫升);有机层先后以亚硫酸钠饱和溶液(100毫升)及水(100毫升)洗二次。干燥有机层，减压蒸发，粗制物质(9.5克)可直接使用勿须再纯化。
中间物29(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S)-((6′S)-6′-苯硫基-1′-氧环己-2′-基))吖丁啶-2-酮29a(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S)-2′-((6′R)-6′-苯硫基-1′-氧环己-2′-基)]吖丁啶-2-酮29b硫酚(7.424克)于搅拌下加入氢氧化钾(5.33克)于水(740毫升)之溶液中。向所得溶液加入四丁基溴化铵(1.52克)，再加入中间物28(15.2克)于二氯甲烷(500毫升)之溶液。所得混合物搅拌16小时。有机层分出，水相以二氯甲烷萃取。有机层干燥再减压蒸发。残留物层析(溶离剂环己烷/乙酸乙酯7/3)可得硫酚(4.9克)，可得标题化合物29a及29b及中间物1A之混合物2(5.34克)。混合物层析，利用石油醚40-60/二乙醚9/1为溶离剂，可得标题化合物29a(0.1克)为第二次溶离物质，及化合物29a及29b混合物2(1.1克)为第二个溶离的物质。第二个溶离的物质再以PHLC纯化(二氧化硅，正己烷/乙酸乙酯8/2，10毫升/公分，UV须测设定于275毫微米波长)，可得标题化合物29a(0.7克)呈白色固体(m.p.116-117℃自环己烷)及标题化合物29b(0.12克)呈浅黄色固体，m.p.65-67℃。
标题化合物29A1H-NMR(ppm)7.4-7.2(m)，5.8(bs);4.13(m);3.9(m);3.8(m);3.46(m);2.75(dd);2.3(m);2.2(m);2.00(m);1.8(m);1.6(m);1.18(d);0.8(s);0.019(s)。
标题化合物29B1H-NMR(ppm)7.4-7.3(m)，5.77(bs);4.17(m);4.11(m);3.95(m);2.8(dd);2.6(m);2.4(m);2.2(m);2.00(m);1.7(m);1.4(m);1.23(m);0.86(s);0.06(s);0.055(s)。
中间物30(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S，6′R)-2′-甲氧基-1′-羟环己-6′-基))吖丁啶-2-酮向中间物14(0.1克)于甲醇(10毫升)之溶液中，于0℃下加入对位甲苯磺酸-水合物。所得混合物在22℃下搅拌2小时，倒入二乙醚(30毫升)，以盐水洗(2×50毫升)，干燥及蒸发后可得粗制标题化合物，呈白色固体(70毫克;t.l.c.二乙醚Rf＝0.20);IR(CDCl3)νmaxcm-1)3700，2690，3418，1753;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.85(bs)，4.18(m)，3.88(bm)，3.64(dd)，3.34(s)，3.30(m)，2.95(m)，1.8(m)，1.8-1.4(m)，1.27(d)，0.88(s)，0.08(s)。
中间物31(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S，6′R)-2′-甲氧基-1′-氧环己-6′-基)]吖丁啶-2-酮向中间物30(70克)于无水二氯甲烷(8毫升)之溶液，于氮气下加入氯铬酸吡啶(80毫升)于无水二氯甲烷之混合物。所得混合物在22℃下搅拌4小时，再以二乙醚稀释(30毫克)，自黑色胶状物上倾析，再滤过硅酸镁载体。有机溶液减压蒸发可得标题化合物，呈浅黄色粉末(30毫克;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯4/6 Rf＝0.43);IR(CDCl3)νmax(公分-1)3418，1757，1718;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)5.84(sa)，4.18(m)，3.99(m)，3.57(m)，
3.28(s)，3.10(m)，2.876(dd)，2.24(m)，2.08(m)，1.98(m)，1.68(m)，1.56(m)，1.248(d)，0.87(s)，0.075(s)，0.063(s)。
中间物32(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((1′S，2′S，6′R)-2′-甲胺基-1′-羟环己-6′-基]吖丁啶-2-酮向中间物14(5克)于96%乙醇(150毫升)及水(50毫升)之溶液中，加入氯化铵(1.67克)及甲胺(40重量%溶液于水;30毫升)。所得混合物回流15小时，再倒入二氯甲烷(150毫升)及盐水(400毫升)混合物中。水相以二氯甲烷(2×120毫升)，萃取，且有机层以盐水(150毫升)洗涤，干燥及蒸发后可得标题化合物，呈白色泡沫(5.2克;t.l.c.CH2Cl2/MeOH/NH4OH 23/7/0.5 Rf＝0.75);
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3416，1753，1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.26(bs)，4.20(m)，3.80(m)，3.72(dd)，3.13(s)，2.67(m)，2.49(s)，2.02(m)，1.7-1.2(m)，1.31(d)，0.91(s)，0.12(s)。
中间物33(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((1′S，2′S，6′R)-2′-(N-烯丙氧羰基-N-甲胺基)-1′-羟环己-6′-基]吖丁啶-2-酮向中间物32(5.2克)于无水二氯甲烷(120毫升)之溶液，于氮气及0℃下，加入氯甲酸烯丙基酯(2.2毫升)及2，2，6，6-四甲哌啶(3.5毫升)。反应混合物在0℃下搅拌10分钟，之后以二氯甲烷(60毫升)稀释，再以氯化铵饱和水溶液(2×100毫升)、碳酸氢钠5%溶液(100毫升)，盐水(100毫升)分别洗涤，干燥再真空蒸发。残留物于二乙醚中研磨纯化(30毫升)可得标题化合物，呈白色粉末(4.54克;m.p.159-161℃;t.l.c.二氯甲烷/甲醇9/1 Rf＝0.64)。
IRνmax(CDCl3)3414，1753，1688公分-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)6.2(bs)，5.9(m)，5.2(m)，4.6(m)，4.2(m)，4.04(m)，3.87(dd)，3.8(m)，3.17(dd)，2.86(s)，2.26(m)，1.8-01.2(m)，1.30(d)，0.89(s)，0.10(s)，0.09(s)。
中间物34(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((2′S，6′R)-2′-N-烯丙基羰基-N-甲胺基-1′-氧环己-6′-基)]吖丁啶-2-酮A方法向中间物33(1.8克)于二氯甲烷(50毫升)之溶液，于氮气下加入氯铬酸吡啶(2.2克)。反应混合物在22℃下搅拌5小时，再滤过硅酸镁载体，乙酸乙酯洗涤(200毫升)所得溶液减压蒸发。油状残留物于硅胶上层析，利用环己烷/乙酸乙酯1/1混合物为溶离剂，可得标题化合物呈白色粉末(1.0克;m.p.140-142℃)。
B方法向草酰氯(3.35毫升)于无水二氯甲烷(15毫升)之溶液中，于氮气及-70℃，于15分钟内逐滴加入二甲亚砜(3.35毫升)于无水二氯甲烷(40毫升)之溶液。经15分钟后，于20分钟内逐滴加入中间物33(4.34克)于无水二氯甲烷(35毫升)之溶液，溶液于-70℃下搅拌2小时，之后加热至-40℃并于10分钟内加入三乙胺(14毫升)。溶液以饱和的氯化铵溶液(2×100毫升)、盐水(2×100毫升)洗涤、干燥、再蒸发。粗制产物以石油醚(40毫升)及二乙醚(10毫升)之混合液研磨，可得标题化合物呈白色粉末(3.71克;m.p.140-142℃t.l.c.二乙醚Rf＝0.3);IRνmax(CDCl3)3414，1763，1718，1691cm-1)1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.08(bs)，5.92(m)，
5.3-5.1(m)，4.55(m)，4.20(m)，4.03(dd)，2.99(m)，2.85(s)，2.66(m)，2.08-1.8(m)，1.06(dd)，0.86(s)，0.06(s)。
中间物35(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2′S，6′R)-2′-N-烯丙氧羰基-N-甲胺基)-1-羧环己-6′-基]-1-烯丙基草酰基]-吖丁啶-2-酮向中间物34(3.77克)于无水二氯甲烷(50毫升)之溶液，于22℃之氮气下加入碳酸钾固体(0.15克)、烯丙基草酰氯(3毫升)。之后在5分钟内逐滴加入三乙胺(6毫升)。反应混合物在22℃下搅拌45分钟，之后用饱和的氯化铵溶液(2×90毫升)、盐水(2×90毫升)洗涤，再干燥及蒸发。残留物于硅胶上层析，利用石油醚/二乙醚1/1混合液为溶离剂，可得标题化合物，呈无色油状物(4.0克;t.l.c.二乙醚R＝0.76).
IRνmax(CDCl3)1809，1753，1703公分-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.97(m)，5.3(m)，5.25(m)，4.79(m)，4.65(m)，4.55(m)，4.54(m)，4.30(m)，3.24(m)，2.87(m)，2.87(s)，2.2-1.8(m)，1.1(d)，0.84(s)，0.06(s)ppm。
中间物362-(2-苄氧乙氧基)-环己酮将二聚的2-羟基环己酮(13.7克)、2-苄氧基乙醇(20克)及对位甲苯磺酸(2克)之混合物溶于圆底烧瓶之二甲苯中(500毫升)，此容器装置有Dean Stark装置、再令其回流10小时。所得溶液冷却、以碳酸氢钠洗涤(3×50毫升)，干燥再减压缩。粗制油状物以快速层析纯化，利用环己烷/乙酸乙酯60/40为溶离剂可得20克的标题化合物(Rf＝0.5)。
IR，CDCl3(公分-1)1722(C＝0)，1603(C＝C)。1H-NMR，300 MHz，CDCl3，化学位移(ppm，TMS)7.32(m)，4.55(dd)，3.92(m)，3.83(m)，3.64(m)，3.60(m)，2.48(m)，2.24(m)，1.93(m)， -1.55(m)。
中间物37(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-[(S)-6′-(2-苄氧乙氧基)-1′-氧环己基]]吖丁啶-2-酮将2，2，6，6-四甲哌啶(12.7克)，于-70℃之氮气氛下，滴入正丁基锂于己烷(33毫升)及四氢呋喃(150毫升)2.5M溶液中。反应混合物加热至10℃，再冷却至-70℃，将中间物36(18.72克)缓慢加入同时保持低于-70℃。完全加入后，溶液在此温度下保持15分，再于30分钟内加入溶于THF(200毫升)之中间物A(11.48克)，并保持在-70℃下。5分钟后，利用氯化铵(100毫升饱和溶液)及氢氯酸(200毫升10%溶液)混合液中止反应，再以乙酸乙酯萃取。有机层以盐水洗涤、干燥、减压浓缩再快速层析纯化，利用环己烷/乙酸乙酯85/15至30/70为溶离剂，可得标题化合物(2.2克，Rf＝0.65)。
IR(CDCl3)公分-13418(NH)，1757(C＝0内醯胺)，1718(C＝0)，1603(C＝0)，1H-NMR 300 MHz，CDCl3，化学位移(ppm TMS)7.32(m)，5.71(s宽)，4.56(s+m)，4.18(m)，3.99(m)，3.73(m)，3.6-3.5(m)，3.15(m)，2.87(dd)，2.30(m)，2.10(m)，1.80-1.50(m)，1.19(d)，0.86(s)，0.07(s+s)。
中间物38(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-[(S)-6′-(2-叠氮基乙氧基)-1′-氧环己基]]吖丁啶-2-酮向中间物37(3.7克)于无水二甲替甲酰胺之搅拌溶液中，加入三苯膦(2.6克)及叠氮化钠(1.8克)。再于10分钟内加入四溴化碳(3.4克)。2小时后，所得混合物以二乙醚(50毫升)稀释，以水再洗三次(30毫升)。有机层干燥再于真空下蒸发。留物于硅胶上层析，利用环己烷/乙酸乙酯7/3混合液为溶离剂，可标题化合物呈无色油状(2.6克，t.l.c.乙酸乙酯/环己烷9/1 Rf＝0
)。
IR(CDCl3νmax公分-1)3161(N-H)1759(内醯胺)，1707(C＝0)，1H-NMR(CDCl3)5.84(sa)，4.18(m)，4.00(m)，3.71(t)，3.60(m)，3.49(m)，3.35(m)，3.12(m)，2.88(dd)，2.25(m)，2.20-2.00(m)，1.6(m)，1.22(d)，0.86(s)，0.06(s)，0.05(s)。
中间物39(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-[S)-6′-(2-叠氮基乙氧基)-(R/S)-1′-羟基环己基]]吖丁啶-2-酮向中间物38(2.6克)于甲醇(70毫升)之溶液，在-10℃下以15分钟内加入氢硼化钠(0.4克)，之后于1小时后，反应以饱和的氯化铵溶液(100毫升)及乙酸乙酯(2×150毫升)使中止。有机层干燥及蒸发可得标题化合物(2.8克)，呈二个立体异构物之混合(t.l.c.Rf＝0.6乙酸乙酯/环己烷95/5)。
IR(CDCl3νmax公分-1)3461(N-H，OH)，2108(N3)1753(内醯胺)1H-NMR(CDCl3)6.32(sa)，6.08(sa)，6.04(sa)，5.96(sa)，4.14(m)，4.00-3.00(m)，3.21(dd)，2.10-1.0(m)，1.32(d)，1.26(s)，0.90(s)，0.12(s)。
中间物40(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-((R)-2′-[(S)-6′-(2-烯丙氧基羰基胺乙氧基)-1′-氧环己基]]吖丁啶-2-酮向中间物39于无水四氢呋喃(100毫升)之溶液，加入三苯膦(1.6克)，混合物再搅拌36小时，之后加水(0.09毫升)。12小时后，冷却至-50℃。再加入N-乙基哌啶(0.92毫升)及氯甲酸烯丙基酯(0.8毫升)。3小时后，混合物以乙酸乙酯稀释(100毫升)，再以冷的5%氢氯酸溶液洗涤(2×30毫升)。有机层干燥、蒸发再于硅胶上纯化，利用乙酸乙酯/环己烷6/4混合液为溶离剂。所得的物质溶于二氯甲烷(30毫升)中;以40分钟加入氯铬酸吡啶(2.6克)，混合物再回流。4小时后，混合物滤过硅藻土滤器，以冷的5%氢氯酸溶液(2×20毫升)洗涤。有机层干燥再于硅胶上层析，利用乙酸乙酯/环己烷2/8为溶离剂可得标题化合物，呈无色液体(0.75克)，t.l.c.乙酸乙酯/环己烷9/1 Rf＝0.4。)IR(CDCl3)νmax(cm-1)3458及3418(N-H)，1757(内醯胺)，1718(c＝0)1603(C＝C)。
1H-NMR(CDCl3)5.92(m)，5.25(m)，5.10(sa)，4.56(m)，4.18(m)，3.98(m)，3.80-3.20(m)，3.05(m)，2.88(m)，2.40-1.10(m)，1.22(d)，0.87(s)，0.07(m)，0.06(s)。
中间物412-[(3S，4R)-3-[(R)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2′S，6′R)-2′-甲氧基-1″-氧基环己-6″-基]吖丁啶-2-酮-1-基]-2-羟基醋酸苄酯向中间物2a(0.6克)于无水甲苯(5毫升)之溶液，加入乙醛酸苄酯(0.83克)及3A分子筛。所得混合物回流3小时，藉Dean Stark装置除去水，之后减压浓缩。油状残残留物于硅胶上层析，利用环丙烷/乙酸乙酯8/2混合液为溶离剂，可得标题化合物，为二个立体异构物之混合(0.67克;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1 Rf＝0.61及0.72)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3490(O-H)，1753(C＝0 β-内醯胺)，1713(C＝0酯);
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.4-7.30(m)，5.54(d)，5.46(d)，5.34(d)，5.16(d)，4.80(d)，4.21(m)，4.05(m)，4.05-3.90(m)，3.55(d)，3.53(m)，3.48(m)，3.24(s)，3.23(s)，3.2-3.0(m)，2.94-2.86(dd)，2.15-1.40(m)，1.26(d)。
中间物422-[(3S′，4′R)-3-[(R)-1″-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4′-[(2″S，6″R)-2′-甲氧基-1′″-氧环己-6″′-基]吖丁啶-2′-酮-1′-基]-2-羟基醋酸乙酯向(3S，4R)-3-[(R)-1′-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-4-[(2S″，6R″)-2′-甲氧基-1″-氧环己-6″-基]吖丁啶-2-酮(0.1克)于无水四氢呋喃(5毫升)之溶液，加入乙醛酸乙酯(0.5克)，N，N，N-三乙胺(0.02毫升)及3A分子筛。所得的混合物在22℃下搅拌17小时，之后以乙酸乙酯稀释(30毫升)，以盐水洗涤(3×70毫升)，干燥再真空浓缩。粗制产物于硅胶上层析，以二乙醚/石油醚3/7为溶离剂，可得标题化合物呈无色油状(0.1克)(在2位置上异构物1/1混合;t.l.c.二乙醚Rf＝0.36及0.51)。
IR(CDCl3)νmax公分-13524(OH)，1747(C＝0 β-内醯胺)，1715(C＝0酯);
实例1实例1a(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向中间物6a(3.85克)于200毫升二氯甲烷之冰冷溶液，加入碳酸钾(3克)。混合物搅拌10分钟，再先后加入烯丙基草酰基氯(5.57克)及吡啶(3.48克)。反应混合物在25℃下搅拌1.5小时，之后以二氯甲烷稀释，过滤，以冰水洗涤再干燥。除去溶剂后，可得粗制的草亚酰胺中间物(5.37克)，其溶于无水二甲苯(150毫升)后再以亚膦酸三乙酯(9.97克)处理。所得的溶液加热回流6小时，溶剂真空除去，残留物再于硅胶上层析，利用EE/P(3/7)混合液为溶离剂，可得标题化合物(1.78克)呈黄色油状。IRνmax(CDCl3)1772及1717公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.00(m)，5.43(d)，5.26(d)，4.75(m)，4.70(m)，4.17(m)，3.41(m)，3.20(dd)，2.02(s)，1.9-1.7(m)，1.23(d)，0.88(s)及0.080(s)ppm。
使用一般步骤可得以下化合物实例1b(8R，9R，10S，12R)-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1c(4S，8S，10S，12R)-4-乙氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1d(8R，9R，10S，12R)-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯基-2-羧酸烯丙基酯实例1e(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1f(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1g(8R，9R，10S，12R)-4，4-二甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1h(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1i(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1j(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1k(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1l(4R，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例1m(8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2，4-二烯-2-羧酸烯丙基酯实例1n(8R，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2，4-二烯-2-羧酸烯丙基酯上述化合物之物理特性加上反应条件之修饰示于下表。
实例2(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯中间物2a(0.5克)溶于二氯甲烷(20毫升)中。加入无水碳酸钾(150毫克)，且混合物在23℃下(氮气下)搅拌。先后加入烯丙基草酰氯(0.2毫升)及三乙胺(0.2毫升)反应混合物搅拌40分钟再过滤。滤液以水(50毫升)、5%碳酸氢钠溶液(50毫升)及盐水分别洗涤，再干燥。溶液减压浓缩，油状残留物则溶于无水二甲苯中(30毫升)。加入亚磷酸三乙酯(2毫升)，混合物在140℃下加热搅拌3小时。反应混合物冷却、减压浓缩，残留物层析(溶离剂CH/EA;8∶2)可得标题化合物，呈无色油状。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1772(β-内醯胺)，1717(C＝O)，1634(C＝C)，1H-NMR δ(CDCl3)6.0(m)，5.45(m)，4.98(m)，4.74(m)，4.22(m)，4.15(dd)，3.28(s)，3.22(m)，3.21(m)，2.07(m)，1.84(m)，1.66(m)，1.6-2.1(m)，1.25(d)，0.9(s)，0.88(s)ppm实例3(8R，9R，10S，12R)-4-氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯将10%草酸水溶液，于连续磁力搅拌下加至于二氯甲烷(20毫升)中的硅胶悬液中(10克，硅胶60，供管柱层析用，70-230孔筛)。经2-3分钟后，实例1g(4.31克)加入，混合物于室温下搅拌2小时。固相过滤，固体以二氯甲烷(200毫升)洗涤。混合的二氯甲烷层以1%碳酸钠溶液洗涤，经干燥及蒸发后可得标题化合物(3.15克)呈黄色油状。
IR νmax(CDCl3)1786，1736及1696公分-11H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ5.94(m)，5.43-5.27(m)，4.75(m)，4.20(m)，3.95(dd)，3.34(m)，3.24(dd)，2.6(m)，2.37(m)，2.25-2.1(m)，1.8-1.6(m)，1.25(d)，0.89(s)及0.08(s)ppm。
实例4(4S，8S，9R，10S，12R)-4-羟基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯对实例3(1克)于甲醇(20毫升)及水(10毫升)之冰冷溶液，于10分钟内分5份加入氢硼化钠(180毫克)。加入时pH值以稀氢氯酸(1%)保持在4及7之间。之后加入二氯甲烷(100毫升)及水(100毫升)，分出有机层，以水洗，干燥及蒸发后可得标题化合物(980毫克)，呈白色油粒。IRνmax(CDCl3)1774及1693公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ6.2(s)，5.94(m)，5.45(m)，5.28(m)，4.77(m)，4.41(m)，4.17(m)，3.70(dd)，2.93(m)，2.22(m)，2.09(m)，1.42(m)，1.22(dd)，0.88(s)，0.07(s)，ppm。
实例5实例5a(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-(羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯对实例1a(1.75克)于无水四氢呋喃(70毫升)之冰冷溶液中，加入醋酸92.32克)及四丁基氟化铵(3.05克)(11.7毫升)于THF之1.0M溶液。混合物在25℃下搅拌20小时，之后以二乙醚(250毫升)稀释，再分别以2%碳酸氢钠水溶液，冰水及盐水洗涤。有机层干燥可于真空下蒸发可得厚油状物，其经硅胶层析以EE/P(7/3)混合液为溶离剂可得标题化合物，呈黄色油状(0.52克)。
(CDCl3)1772及1720公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ5.96(m)，5.43(dq)，5.27(dq)，4.80(m)，4.67(m)，4.21(dd)，4.20(m)，3.48(m)，3.25(dd)，2.01(s)，2.10-1.60(m)，1.50-1.30(m)，及1.32(d)ppm。
利用相同的一般步骤制备以下化合物。
实例5b(8R，9R，10S，12R)-10-(1-羟基乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例5c(4S，8S，9R，10S，12R)-4-乙氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例5d(8S，9R，10S，12R)-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例5e(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例5f(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例5g(4S，8R，9R，10S，12R)-4-羟基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例5h(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例5i(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例5k(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例5l(4R，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例6(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例2(80毫克)溶于无水四氢呋喃(2毫升)，再先后加入醋酸(0.09毫升)及四丁基氟化溴于四氢呋喃(0.45毫升)之1M溶液。反应在23℃下搅拌48小时，再以乙酸乙酯(50毫升)稀释，先后以5%碳酸氢钠溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)萃取。经蒸发后之残留物以快速层析纯化(溶离剂CH/EA混合液)可得标题化合物20毫克，呈油状。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3609(O-H)，1772(β-内醯胺)，1717(C＝0)，1642(C＝C)1H-NMR(CDCl3)5.96(m)，5.43(m)，5.27(m)，4.96(m)，4.82(m)，4.68(m)，4.237(m)，4.19(dd)，3.25(s)，3.28(m)，3.20(m)，2.08(m)，1.9-1.8(m)，1.65(m)，1.45(m)，1.32(d)ppm。
实例7实例7a(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亚磺酰基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向实例5a(0.15克)于无水二氯甲烷(30毫升)之溶液，在-78℃下于15分钟内逐滴加入于二氯甲烷(10毫升)中之3-氯过氧苯甲酸(0.77克)。混合物在-78℃下搅拌1小时，再分别以3%亚硫酸钠水溶液，冰冷的3%碳酸氢钠水溶液及水洗涤。有机层干燥及蒸发后可得标题化合物，呈澄清油状(0.10克)。IRνmax(CDCl3)1778，1717及1040公分-1。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ5.96(m)，5.35(m)，4.77(m)，4.23(m)，3.29(m)，3.10(m)，2.68-2.55(m)，2.58(s)，2.2-1.6(m)，1.5-1.4(m)，及1.30(d)ppm。
使用上述一般步骤，但以-40℃之反应温度。则(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亚磺酰基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(7B)，113毫克可得自实例5h(190毫克)及3-氯过氧苯甲酸(96毫克)。
实例8实例8a(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾对实例5a(500毫克)及三苯膦(78毫克)于无水二氯甲烷(3毫升)及乙酸乙酯(3毫升)混合液中之溶液，加入于二氯甲烷(4毫升)中之2-乙基己酸钾(246毫克)及四(三苯膦)钯(86毫克)溶液。混合搅拌30分钟，再加入二乙醚(25毫升)，所得固体过滤，以二乙醚洗涤后再干燥可得标题化合物(400毫克)，呈黄色固体。IRνmax
(Nujol)1749，1701及1589公分-1。1H-NMR(300 MHz，D2O-丙酮)s4.53(m)，4.06(m)，4.02(m)，3.24(m)，3.18(m)，1.83(s)，1.85-1.50(m)，1.4-1.2(m)及1.10(d)ppm。
利用上述一般步骤，可制备以下化合物，其特殊详情示于表中。
实例8b(8R，9R，10S，12R)-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8c(4S，8S，9R，10S，12R)-4-乙氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8d(8S，9R，10S，12R)-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8e(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8f(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8g(4S，8R，9R，10S，12R)-4-羟基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8h(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8i(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8j(4R，8R，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8k(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8l(4R，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例8m(4S，8R，9R，10S，12R)-4-甲基亚磺酰基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾
实例9(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾将实例6(17毫克)溶于无水四氢呋喃中(2毫升)，对此再加入由2-乙基己酸钾于乙酸乙酯(0.1毫升)形成的0.5摩尔浓度溶液，及四(三苯膦)钯(5毫克)及三苯膦(3毫克)于四氢呋喃(1.5毫升)溶液。反应在23℃下搅拌20分，再以1/1的乙醚及石油醚混合液稀释。所得的固体过滤，以乙酸乙酯/石油醚混合液洗涤，经干燥后可得标题化合物(5毫克)，呈白色固体。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1751(β-内醯胺)，1589(C＝O)1H-NMR δ(CDCl3)4.76(m)，4.70(m)，4.03(m)，3.26(dd)，3.08(s)，2.99(m)，1.84(m)，1.71(m)，1.53(m)，1.41(m)，1.2(m)，1.11(d)ppm。
实例10(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亚磺酰基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾向实例7a(160毫克)及三苯膦(9毫克)于4毫升1/1无水二氯甲烷及乙酸乙酯混合液中之溶液，加入于2-乙基己酸钾(80毫克)及四(三苯膦)钯(20毫克)。混合物搅拌45分，再加入无水二乙醚(5毫升)。所得固体过滤，以二乙醚洗涤及干燥后可得标题化合物(25毫克)，呈黄色固体。
IRνmax(Nujol)1751公分-11H-NMR δ(D2O-丙酮)4.6(m)，4.07(m)，4.04(dd)，3.34(dd)，2.93(m)，2.50(s)，2.22-1.6(m)，1.27(m)，及1.09(d)ppm。
实例11(4S，8S，9R，10S，12R)-4-三甲基硅烷氧基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯对中间物11(2.7克)化合物于二氯甲烷(50毫升)之冰冷溶液，加入碳酸钾(1.8克)。混合物搅拌10分钟，再加入二乙胺(2.7毫升)。于15分内逐滴加入溶于二氯甲烷(5毫升)中之烯丙基草酰氯，反应混合物搅拌1小时再过滤，以水洗后(3×200毫升)及干燥，除去溶剂后可得粗制的草亚酰胺中间物，其再溶于无水二甲苯(50毫升)中并以亚磷酸三乙酯(6.7毫升)处理。所得的溶液回流加热3.5小时，溶剂于真空下除去，残留物于硅胶上层板使用石油醚及二乙醚(8/2)混合液为溶离剂，可得标题化合物(1.6克)呈黄色油状物。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1771-(C＝O)，1751(COO)-，1634(C＝C)1H-NMR a(CDCl3)5.96(m)，5.44(m)，5.25(m)，4.72(m)，4.18(m)，4.08(dd)，3.28(m)，3.145(dd)，2.0-1.75(m)，1.6(m)，1.41(m)，1.32(m)，1.23(d)，0.8(s)，0.09-0.06(s)，ppm。
实例12(4S，8S，9R，10S，12R)-4-羟基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯将实例物11(1.4克)溶于四氢呋喃(20毫升)中，混合物再于0℃下搅拌。加入醋酸(0.5毫升)，再加入四丁基氟化铵于四氢呋喃(2.8毫升)之1.1M溶液。反应于0℃下搅拌45分钟，再加入更多的醋酸(0.5毫升)及四丁基氟化铵于四氟呋喃(1毫升)。反应搅拌45分钟，再倒入冰冷的二乙醚(150毫升)及2.5%碳酸氢钠水溶液(100毫升)之搅拌混合液中。有机层以水(2×200毫升)、盐水洗涤后干燥及蒸发可得标题化合物(1.1克)呈澄清油状。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1772(C＝O)，1717(COO)，1634(C＝C)1H-NMR a (CDCl3)5.94(m)，5.48(m)，5.43(m)，5.25(m)，4.73(m)，4.20(m)，4.14(dd)，3.36(m)，3.19(dd)，2.3(m)，2.1-1.8(m)，1.65(m)，1.51(m)，1.4(m)，1.23(d)，0.88(s)，0.07(s)，ppm。
实例13(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯在氮气下，将实例12化合物(1克)溶于二乙醚中(100毫升)，并冷却至-78℃。加入三氟甲烷磺酸甲酯(0.54毫升)，再加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(7.8毫升)(于甲苯中之0.5M溶液)系在2小时内逐滴加入，末了再加三氟甲烷磺酸甲酯(0.3毫升)及数滴双(三甲基硅烷基)酰胺钾(4毫升，0.5M于甲苯中)。1小时后，反应混合液倒入饱和的氯化铵溶液(300毫升)再分离。有机层分别以冷的氢氯酸(2×200毫升)，水及盐水洗涤，干燥再蒸发。油状残留物于硅胶上层析，利用石油醚及二乙醚(7/3)混合液为溶离剂，可得标题化合物(370毫克)呈无色油状(Rf＝0.45)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1772(C＝O)，1717(COO)，1634(C＝C)1H-NMR(CDCl3)6.0(m)，5.45(m)，4.98(m)，4.74(m)，4.22(m)，4.15(dd)，3.28(s)，3.22(m)，3.21(m)，2.07(m)，1.84(m)，1.66(m)，1.6-1.2(m)，1.22(d)，0.9(s)，0.8(s)，ppm。
实例14(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例13(370毫克)化合物溶于无水四氢呋喃中(12毫升)，再加入醋酸(0.5毫升)，及四丁基氟化溴于四氢呋喃(2.85毫升)之1.1M溶液。反应在室温下搅拌30小时，之后用乙酸乙酯稀释(200毫升)，以5%碳酸氢钠溶液(2×200毫升)及盐水分别洗涤，经干燥及蒸发后可得黄色油状物，其以层析纯化并以二乙醚为溶离剂(Rf＝0.4)可得标题化合物(180毫克)呈白色油状。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3609(OH)，1772(C＝O)，1717(COO)，1642(C＝C)，1H-NMR s(CDCl3)5.96(m)，5.43(m)，5.27(m)，4.96(m)，4.82(m)，4.68(m)，4.237(dd)，4.19(dd)，3.25(s)，3.28(m)，3.20(m)，2.08(m)，1.9-1.8(m)，1.65(m)，1.45(m)，1.32(d)ppm。
实例15(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾对实例14(420毫克)及二苯膦(15毫克)于无水四氢呋喃之溶液快速加入四(三苯膦)钯(30毫克)于四氢呋喃(2毫升)的溶液，及0.5M2-乙基己酸钾(3毫升)溶液。反应混合物搅拌30分，再离心所得的白色固体，以二乙醚及四氢呋喃(8/2)混合液(3×10毫升)及二乙醚(2×10毫升)洗涤，再真空干燥以得标题化合物(400毫克)。
IR(Nujol)νmax(公分-1)3609(OH)，1772(C＝O)，1717(COO)，1642(C＝C)，1H-NMR s(D2O-丙酮)4.6(m)，4.07(m)，4.04(dd)，3.34(dd)，2.39(m)，2.50(s)，2.22-1.6(m)，1.27(m)，1.09(d)，ppm。
实例16(4S，8S，9R，10S，12R)-4-烯丙氧羰基胺基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向中间物17(2克)于无水二氯甲烷(100毫升)之冰冷溶液中，加入固体碳酸钾(0.680克)。混合物搅拌30分，再先后加入烯丙基草酰氯(0.88克)及三乙胺(0.59克)。反应混合物在室温下搅拌1小时，再加入烯丙基草酰氯(0.88克)及三乙胺(0.59克)。15分钟后，反应混合物以二氯甲烷稀释，过滤，再分别以5%氢氯酸溶液，5%碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。除去溶剂后可得粗制的草亚酰胺中间物，其溶于无水二甲苯(130毫升)后再以亚磷酸三乙酯(7.4毫升)处理。所得的溶液回流加热2小时半，溶剂于真空下除去，残留物于硅胶上层析，并以二乙醚/石油醚(9/1)为溶离剂可得标题化合物，呈黄色油状(1.7克);
IR νmax(CDCl3)3425，1769，1742，1649公分-1;
H1-NMR(300 MHz，CDCl3)6.05-5.8(m)，5.45(t)，5.5-5.18(m)，4.96(d)，4.78(m)，4.55(m)，4.19(m)，4.12(dd)，3.16(dd)，3.06(m)，1.97(m)，1.9-1.5(m)，1.4-1.2(m)，1.23(d)，0.88(s)，0.07(s)。
实例17(4S，8S，9R，10S，12R)-4-烯丙氧羰基胺基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯对实例16(0.98克)于四氢呋喃(60毫升)之冰冷溶液中，加入醋酸(0.93克)及固体四丁基氟化铵三水合物(1.83克)。混合物在室温下搅拌30小时，再倒入水中以乙酸乙酯(3×180毫升)萃取。有机层以5%碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，再干燥及减压蒸发。残留物于硅胶上层析，以二氯甲烷/甲醇(9/1)混合液为溶离剂可得标题化合物，呈白色泡沫状(0.4克)。IRνmax(CDCl3)3447，1772，1718公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)6.05-5.8(m)，5.45-5.39(bt)，5.4-5.5(m)，4.94(m)，4.9-4.6(m)，4.54(m)，4.21(m)，4.16(dd)，3.19(dd)，3.12(m)，2.05-1.5(m)，1.4(m)，1.31(d)。
实例18(4S，8S，9R，10S，12R)-4-胺基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸实例17(0.4克)及醋酸(0.24克)于无水四氢呋喃(10毫升)之溶液，在氮气下搅拌15分。再加入溶于无水四氢呋喃(25毫升)中之四(三苯膦)钯(0.650克)，混合物搅拌1小时。所得固体滤去，以二乙醚洗涤后干燥，可得标题化合物，呈浅黄固体(0.230克)。
IRνmax(Nyjol)3364-2669，1767，1872公分-1;1H-NMR(300 MHz，D2O-丙酮)5.0(m)，4.12-4.0(m)，3.32(m)，3.09(m)，2.0-1.5(m)，1.25(m)，1.12(d)。
实例19(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(烯丙氧羰基胺甲基)-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯中间物20(0.48克)溶于室温下之无水二氯甲烷中(20毫升)，再先后加入碳酸钾(1克)、烯丙基草酰氯(0.18毫升)及三乙胺(0.18克)。5小时后过滤混合物，以二氯甲烷(80毫升)烯释，再以5%碳酸氢钠溶液及盐水(30毫升)洗涤。有机层干燥再减压蒸发。残留物溶于无水二甲苯中(100毫升)、加入亚磷酸三乙酯(0.8毫升)及氢醌(0.05克)，混合物则回流3.5小时。溶剂减压蒸发后可得油状物，其再于硅胶上快速层析纯化(溶离剂乙醚及环己烷80/20 Rf＝0.7)可得标题化合物(0.30克)呈黄色油状。
IR(公分-1)3450(NH)，1769(＊CO)，1744(CO)，1715(CO);
NMR(ppm)5.92(m)，5.5-5.1(m)，4.9(m)，4.8-4.5(m)，4.18(m)，4.11(dd)，3.72(m)，3.55-3.0(m)，2.0-1.2(m)，1.36(t)，1.19(d)，0.86(s)，0.05(s)。
实例20(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(烯丙氧羰基胺甲基)-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例19(0.30克)溶于无水四氢呋喃中，加入醋酸(0.3毫升)及四丁基氟化铵(2.5毫升于THF之溶液)，混合物再搅拌30小时。混合物以乙酸乙酯稀释(150毫升)，再以盐水(100毫升)及5%碳酸氢钠水溶液洗二次。有机层干燥及减压蒸发后可得残留物，其再以硅胶快速层析纯化(溶离剂环己烷及乙酸乙酯50/50 Rf＝0.1)可得标题化合物(0.06克)，呈无色油状。
IR(νmax公分-1)3650(OH)，3447(NH)，1771(CO)，1717(CO)，1620(C＝C);NMR(CDCl3ppm);6.0-5.8(m)，5.5-5.1(m)，4.93(bm)，4.8-4.6(m)，4.48(m)，4.3-4.1(m)，3.73(m)，3.58(m)，3.3-3.1(m)，1.75-1.2(m)，1.27(d)。
实例21(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(胺甲基)-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸实例20(0.06克)溶于无水四氢呋喃(1毫升)，再加入醋酸(0.036毫升)及四(三苯膦)钯(0.09克)。混合物搅拌1小时，再以乙醚(8毫升)及石油醚(4毫升)混合液稀释。所得的固体以乙醚(8毫升)及石油醚(4毫升)混合液洗二次。固体溶于水中(5毫升)，再于硅胶C-18(溶离剂为水)上逆相层析，且溶液经冷冻干燥后可得标题化合物(0.04克)为白色固体。
IR(Nujol，公分-1)3300-2650(NH3+，OH，NH2)，1751(CO)，1582(C＝C，CO)，NMR(D2O，ppm)7.62(m)，4.78(m)，4.07(m)，4.00(dd)，3.9-3.65(m)，3.24(m)，3.3-2.9(m)，2.1-1.95(m)，1.8-1.4(m)，1.3-1.0(m)，1.11(d)，1.02(d)，UV(νmaxnm)268.5实例22(a)(4S，8S，9R，10S，12R)-4-异丙基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向中间物23a(1.13克)于无水二氯甲烷(150毫升)之冰冷溶液，加入固体K2CO3。混合物在氮气下搅拌30分，于25℃下于40小时内分数批加入烯丙基草酰氯(4.43毫升)及三乙胺(5毫升)，直到起始物完全转化。有机层经过滤后，以盐水洗涤、干燥再减压蒸发。油状残留物(1.05克)相当于粗制的草亚酰胺中间物，溶于无水二甲苯中(40毫升)再加亚磷酸三乙酯(1.445毫升)，混合物于140℃下回流加热3小时。反应混合物再冷却、减压蒸发及层析，以环己烷/乙酸乙酯的1/1混合物液为溶离剂。可得标题化合物呈黄色油状(0.33克;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1 Rf 0.68);IR(CDCl3)νmax(cm-1)1772(C＝O β-内醯胺)，1717(C＝0烯丙基酯)，H1-NMR(CDCl3)6(m)，5.43(m)，5.26(m)，5.18(m)，4.86-4.6(m)，4.21(m)，4.125(dd)，3.55(m)，3.18(dd)，3.20(m)，2.05-1.5(m)，1.5-1.2(m)，1.23(d)，1.14(dd)，0.88(s)，0.08(s)，ppm。
(b)以相似方式(4S，8S，9R，10S，12R)-4-异丙氧基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯(0.2克;t.l.c.環己烷/乙酸乙酯7/3 Rf 0.67);IR(CDCl3)νmax(公分-1)1765(C＝O β-内醯胺)，1744(C＝0烯丙基酯)，1612(C＝C)，1H-NMR(CDCl3)5.94(m)，5.33(m)，4.73(m)，4.17(dd)，3.67(m)，3.23(dd)，2.78(m)，2.4-1.2(m)，1.22(d)，1.10(m)，0.88(s)，0.018(s)，ppm，可得自中间物23b(1.64克)除了层析溶离物为7/3的环己烷/乙酸乙酯混合液。
实例23(a)(4S，8S，9R，10S，12R)-4-异丙氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯将实例22a(0.330克)溶于四氢呋喃(30毫升)再分别加入酯酸(0.325毫升)及四丁基氟化铵三水合物(0.674克)。混合物在20℃下搅拌20小时，再以乙酸乙酯(50毫升)稀释，并以2%碳酸氢钠溶液及盐水(50毫升)洗涤。经蒸发后，残留物以快速层析纯化，利用环己烷/乙酸乙酯1/1混合液为溶离剂，可得标题化合物，呈油状(0.12克;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯 1/1 Rf 0.15);IR νmax公分-1，3614(OH);1772(C＝O β-内醯胺)，1717(C＝0酯)，1632(C＝O);H1-NMR(CDCl3)(CDCl3)5.96(m)，5.45(m)，5.27(m)，5.18(m)，4.82(m)，4.69(m)，4.25(m)，4.18(dd)，3.53(m)，3.3(m)，3.23(dd)，2.0(m)，1.88(m)，1.77(m)，1.7-1.2(m)，1.33(d)，1.13(dd)，ppm。
(b)(4S，8S，9R，10S，12R)-4-异丙氧基－10－(1－羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯实例23b(0.03克)溶于无水二氯甲烷(10毫升)，再先后加入三苯膦(0.0022克)，四(三苯膦)钯(0.0033克)及2-乙基已酸钾0.005M溶液(0.16毫升)。反应混合物在氮气下搅拌2小时，之后溶剂蒸发以减少体积，所得混合液再以乙醚稀释(5毫升)所得固体过滤，以乙醚/石油醚洗涤，经干燥后可得标题化合物，呈白色固体(0.22克);IR(CDCl3)νmax(公分-1)1751(C＝O β-内醯胺)，1959(C＝0，C＝C)，H1-NMR D2O;4.02(m)，4.1-4(m)，3.6(q)，3.44(dd)，2.07(m)，2.05(m)，1.79(m)，1.6(m)，1.1(d)，0.9(s)，1.4(m)，ppm。
实例25(4S，8S，9R，10S，12R)-4-环戊氧基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯于中间物25(1.2克)溶于无水二氯甲烷(60毫升)之冰冷溶液，加入固体K2CO3(300毫克)及4A分子筛。对此搅拌溶液，加入烯丙基草酰氯(0.48毫克)及三乙胺(0.33毫升)，所得溶液于氮气-20℃下搅拌3小时。固体滤去，溶液以10%NaHCO3溶液、盐水洗涤、置硫酸钠上干燥再减压蒸发。粗制草亚酰胺中间物溶于无水二甲苯中(50毫升)，再加入亚磷酸三乙酯(4.6毫升)。所得溶液在80℃下搅拌加热1小时，之后于140℃3小时。反应混合物冷却并减压蒸发。残留物于硅胶上层析并以环己烷为溶离剂，可得标题化合物呈黄色油状。(0.75克t.l.c.，环己烷/乙酸乙酯1/1 Rf＝0.6)。IR(CDCl3)νmax(公分-1)1771(C＝O β内醯胺)，1738(C＝O)，1601(C＝C)，H1-NMR(CDCl3)5.38(m)，5.23(m)，4.70(m)，4.11(m)，
实例26(4S，8S，9R，10S，12R)-4-环戊氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向实例25于无水THF(40毫升)之搅拌溶液中，加入醋酸(0.75毫克)及四丁基氟化铵三水合物(1.80克)，混合物在20℃下搅拌24小时。再倒入水中并以乙酸乙酯萃取;有机层以10%NaHCO3溶液洗涤，再以盐水洗后置MgSO4上干燥并减压蒸发。残留物以快速层析纯化，利用环己烷/乙酸乙酯8/2混合液为溶离剂，可得标题化合物4b，呈油状。(0.19克t.l.c.环己烷/乙酸乙酯3/7 Rf＝0.3)IR(CDCl3)νmax(公分-1)3600(OH)M 1771(C＝0 β内醯胺)，1738(C＝O)，1603(C＝C)，H1-NMR(CDCl3)5.95(m)，5.39(m)，5.26(m)，4.71(m)，4.16(m)，4.09(m)，4.00(m)，3.79(dd)，3.18(dd)，2.90(m)，1.90(m)，1.8-1.2(m)，1.31(d)。
实例27(4S，8S，9R，10S，12R)-4-环戊氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾向实例26(0.17克)于无水乙酸乙酯(9毫升)及无水二氯甲烷(9毫升)之搅拌溶液，加入三苯膦(18毫克)、四(三苯膦)钯(23.6毫克)及0.5M的乙基己酸钾溶液(0.85毫升)。混合物在氮气120℃下搅拌4小时。再加入1/1之二乙醚/石油醚溶液(15毫升)，所得固体滤去，以1/1二乙醚/石油醚(3×15毫升)洗涤，再干燥后可得标题化合物(0.10克;t.l.c.，二氯甲烷/醋酸9/1 Rf＝0.2)。IR(Nujol)，νmax(公分-1)1072-1680(C＝O);1640，
1585(C＝C)H1-NMR(D2O)4.05(m)，3.89(m)，3.26(dd)，3.22(dd)，2.83(m)，1.9-1.0(m)，1.1(d)。
实例28(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基甲基)-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯中间物27(5.2克)溶于无水二氯甲烷(100毫升)中，再加入无水碳酸钾(1克)。于室温下，将烯丙基草酰氯(1.9毫升)，及三乙胺(1.9毫升)加至搅拌溶液中，所得混合物搅拌2.5小时。过滤，再以饱和的碳酸氢钠水溶液(80毫升)洗二次。有机层干燥，所得的油状残留物蒸发以快速层析自极性不纯物中部分纯化(溶离剂环己烷/乙酸乙酯98/2 Rf＝0.7)。溶离剂蒸发移出，残留物再溶于无水二甲苯中(150毫升)并加入亚磷酸二乙酯(8.3毫升)。溶液回流加热4小时，溶剂再于减压下移出。油状残留物于硅石上层析，(溶离剂环己烷/乙酸乙酯98/2 Rf＝0.7)可得标题化合物(1.8克)呈黄色油状。
IRνmax(公分-1)1769，1715及1647;
NMR(d ppm)5.96(m)，5.33(m)，4.72(m)，4.18(m)，4.18(m)，4.07(dd)，3.75(m)，3.16(dd)，3.0(m)，1.95(m)，1.9-1.7(m)，1.3(m)，1.23(m)，0.87(s)，0.07(s)，0.03(s)。
实例29(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(羟甲基)-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向实例28(90毫克)溶于无水THF(15毫升)之搅拌溶液，加入醋酸(0.1毫升)及四丁基氟化铵(0.82毫升，于THF之1M溶液)，所得混合物搅拌30小时，再以乙酸乙酯(100毫升)稀释，并分别以2%碳酸氢钠水溶液、冰水及盐水洗涤。有机层干燥再减压蒸发可得油状物，其于硅胶上层析(溶离剂环己烷/乙酸乙酯50/50 Rf＝0)可得标题化合物，呈无色油状(25毫克)。
IRνmax(公分-1)3605，3497，1771，1713及1620;NMR(d ppm)，5.98(m)，5.35(m)，4.74(m)，4.23-4.18(m+dd)，3.78(m)，3.24(dd)，3.08(dd)，2.1-1.2(m)，1.31(d)。
实例30(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(羟甲基)-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾实例29(25毫升)溶于无水THF(1.5毫升)中，再分别加入四(三苯膦)钯(10毫克)、三苯膦(10毫克)及2-乙基乙酸钾(0.14毫升的于乙酸乙酯0.5M溶液)，溶于0.5毫升无水THF，混合物搅拌1小时，再以无水乙醚(15毫升)及石油醚(10毫升)稀释。固体以无水乙醚(15毫升)及石油醚(10毫升)洗二次。固体再溶于水中(0.2毫升)，并于硅胶C-18上逆相层析(溶离剂为水)，溶液经冷冻干燥后可得标题化合物(10毫克)呈白色固体。
IR(Nujol，公分-1)1751及1583;
NMR(d ppm D2O)4.06(m)，3.57(m)，3.178(dd)，3.51(m)，2.92(m)，1.50(m)。
实例31(4S，8S，9R，10S，12R)-4-苯硫基-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向中间物29a(0.75克)于无水二氯甲烷(25毫升)之溶液，加入无水碳酸钾(0.24克)，混合物在23℃下搅拌15分。混合物在0℃下冷却、以注射器加入烯丙基草酰氯(0.385克)，再加入三乙胺(0.36毫升)。反应在23℃下搅拌0.5小时，固体滤去，以二氯甲烷洗涤(20毫升)。溶剂蒸发，且对所得的混合物加入乙醚(40毫升)及盐水(20毫升)。萃取二层并分离，有机相分别以盐水(20毫升)、5%碳酸氢钠(6×20毫升)、水(20毫升)、冷的1%氢氯酸溶液(3×20毫升)及水(20毫升)萃取。得有机层，经蒸发后可得黄色油状物(0.85克)，所得溶液在搅拌下加热16小时。反应蒸发，油状残留物接受快速层析(CH/EA 8/2)。可得标题化合物(0.29克，32.6%(Rf＝0.7 CH/EA7/3)呈白色蜡状。
IR(公分-1)1774(β-内醯胺);1717(羧基);1651(雙键);1626(雙键);1583(雙键)。
1H-NMR(ppm)7.37(m)，7.20(m)，5.81(m)，5.25(m)，5.17(m)，4.54(m)，4.13(m)，4.06(dd)，3.39(m)，3.14(dd)，2.04(m)，2.0-1.8(m)，1.8-1.65(m)，1.37(m)，1.19(d)，0.85(s)。
实例32(4S，8S，9R，10S，12R)-4-苯硫基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向实例31(0.13克)于无水THF之搅拌溶液，在氮气下先以注射器加入醋酸(0.116毫升)，再加于THF(6毫升)中之四丁基氟化铵二水合物(0.239克)溶液。所得混合物搅拌20小时，再以盐水(10毫升)稀释，以乙酸乙酯萃取3次(30毫升)。有机层以5%碳酸氢钠溶液(30毫升)及盐水(30毫升)分别洗涤。经蒸发后之残留物以快速层析纯化(CH/EA梯度溶离自7/3至1/1)可得5(0.08克)系先溶离出者，之后标题化合物(0.03克，3%)再溶离出，呈无色油状(Rf＝0.3，CH/EA 1/1)。
IR(公分-1)3612(羟基);1772(β-内醯胺);1717(羧基);1649(雙键);1626(雙键);1583(雙键)。
1H-NMR(ppm)7.38(m)，7.26(m)，5.83(m)，5.22(m)，4.58(m)，4.20(m)，4.15(dd)，3.51(m)，3.22(dd)，2.2-1.5(m)，1.4(m)，1.3(d)。
实例33(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(1-苯硫基-10-((1-羟基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾对实例32(30毫克)于1/1之二氯甲烷及乙酸乙酯(2毫升)混合液，于氮气下加入于二氯甲烷(0.5毫升)中之三苯膦溶液(2毫克)、再加入四(三苯膦)钯于二氯甲烷(0.5毫升)及2-乙基己酸钾于乙酸乙酯(0.125毫升)之0.5M溶液。溶液搅拌1小时。离心后分出所形成之沉淀，以二乙醚洗三次，可得标题化合物呈白色固体(6毫克，20%)。
IR(Nujol，公分-1)3344(羥基);1765(β-内醯胺);1645(雙键);1591(雙键)。
1H-NMR(D2O ppm)7.20(m)，5.17(bs)，4.01(m)，3.87(dd)，3.18(m+dd)，1.9-1.5(m)，1.25(m)，1.08(d)。
实例34(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(N-烯丙氧羰基-N-甲胺基)-10-[1-叔丁基二甲硅烷氧基)乙基]-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯中间物35于无水二甲苯(120毫升)之溶液，在4A分子筛存在下，于氮气及22℃下搅1小时，再加入亚磷酸三乙酯(25毫升)，溶液回流加热7小时，之后溶剂于真空下除去。残留物于硅胶上层板，利用二乙醚/石油醚(7/3)为溶离剂，可得标题化合物，呈黄色油状(3克，t.l.c.二乙醚Rf＝0.76);IRνmax(CDCl3)1767，1744，1693，1649公分-1;1H-NMR(300 MHz，CDCl3)
5.96(m)，5.5-5.1(m)，5.36(m)，4.8-4.5(m)，4.21(m)，4.16(dd)，3.20(m)，3.0(s)，2.25-2.1(m)，1.92-1.8(m)，1.75-1.4(m)，1.38(t)，1.23(d)，0.88(s)，0.078(s)。
实例35(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(N-烯丙氧羰基-N-甲胺基)-10-(1′-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向实例34(3.0克)于无水四氢呋喃(50毫升)之溶液，加入醋酸(2.6毫升)及于无水四氢呋喃(30毫升)中之四丁基氟化铵三水合物溶液(5.5克)。混合物在22℃下搅拌15小时，再倒入水中，以乙酸乙酯(2×80毫升)萃取。有机层分别以5%碳酸氢钠溶液(2×80毫升)及盐水(100毫升)洗涤，于无水硫酸钠上干燥再减压蒸发。残留物于硅胶上层析，利用二氯甲烷/甲醇(9/1)混合液为溶离剂，可得标题化合物，呈无色油状物(0.77克);IRνmax(CDCl3)3612，1776，1720，1713，1700公分-1;1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.94(m)，5.5-5.15(m)，5.35(t)，4.73(m)，4.56(m)，4.23(m)，4.21(dd)，3.24(dd)，3.23(m)，2.99(s)，2.20(m)，1.91(m)，1.8-1.5(m)，1.4(m)，1.32(d)。
实例36(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲胺基-10-(1-羟基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸向实例35(1.2克)于无水四氢呋喃(50毫升)之溶液，在22℃之氮气下加入双甲酮(1.67克)。溶液搅拌15分，再于10分钟内逐滴加入于无水四氢呋喃(70毫升)中之四(三苯膦)钯(1.7克)溶液。混合物并搅拌1小时。于5分钟内以搅拌方式逐滴加入二乙醚(200毫升)，滤出所得固体，以二乙醚洗涤后(3×15毫升)干燥。之后固体溶于水中(19毫升)，以乙酸乙酯(5×15毫升)及冰水洗涤后，干燥可得标题化合物，呈浅黄色固体(0.6克);IRνmax(Nujol)3370-1700，1767，1597，公分-11H-NMR(300MHz，D2O-丙酮)4.81(m)，4.15-4.02(m)，3.36(dd)，3.03(m)，2.47(s)，2.01-1.9(m)，1.33(m)，1.10(d)。
实例37(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(2-烯丙氧羰基胺基乙氧基)-10-[1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-乙基-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯对中间物40于无水二氯甲烷(40毫升)之溶液，于室温下加入碳酸钾固体(0.5克)，烯丙基草酰氯(0.4毫升)，及三乙胺(0.4毫升)。3小时后，混合物以二氯甲烷稀释(100毫升)。过滤再以冷的5%碳酸氢钠溶液洗涤(2×40毫升)。有机层干燥及蒸发。残留物溶于无水二甲苯中(100毫升)加入氢醌(0.02克)及亚磷酸三乙酯(1.6毫升)，混合物在110℃下加热3小时之后于真空下除去溶剂。残留物于硅胶上层析，以乙酸乙酯/环己烷3/7之混合液为溶离剂可得标题化合物(0.52克，t.l.c.;乙酸乙酯/环己烷1/1，Rf＝0.8)。
IR(CDCl3)νmax公分-1)3454(N-H)，1774(β-内醯胺)，1718(C＝O)，1651(C＝O)，1H-NMR(CDCl3)6.20-5.85(2m)，5.48-5.19(2m)，5.085(m)，5.04(bs)，4.82-4.64(m)，4.58(d)，4.216(m)，4.15(dd)，3.50-3.30(m)，3.195(dd)，3.15(m)，3.05(m)，1.88-1.55(m)，1.52-1.20(m)，1.22(d)，0.0887(s)，0.082(s)，0.077(s)。
实例38
(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(2-烯丙氧羰基胺基乙氧基)-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸烯丙基酯向实例37(0.52克)于无水四氢呋喃(50毫升)之溶液，加入醋酸(0.4毫升)及于无水四氢呋喃中之四丁基氟化铵(5.5毫升)。混合物在室温下搅拌36小时，以乙酸乙酯(100毫升)稀释，再以饱和的氢化铵溶液(1×40毫升)及5%碳酸氢钠溶液，再以饱和的氯化铵溶液(1×40毫升)及5%碳酸氢钠溶液(2×40毫升)洗涤。有机层蒸发干燥，再于硅胶上层析，利用乙酸乙酯/环己烷6/4混合物为溶离剂，可得标题化合物(0.2克，t.l.c.;乙酸乙酯/环己烷6/4，Rf＝0.1)。
IR(CDCl3)νmax公分-13609及3499(N-H，OH)，1722(内醯胺)，1718(C＝O)。1H-NMR(CDCl3)6.20-5.84(m)，5.5-5.18(m)，5.08(t)，5.02(sa)，4.88-4.64(m)，4.57(m)，4.124(m)，4.18(m)，3.44-3.3(m)，3.25-3.14(m)，M2.05(m)，1.92-1.25(m)，1.32(d)。
实例39(4S，8S，9R，10S，12R)-4-(2-胺基乙氧基)-10-[1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸对实例38(0.04克)于四氢呋喃(2毫升)的溶液，加入醋酸(0.05毫升)及四(三苯膦)钯(0.05克)于四氢呋喃(0.5毫升)。4小时后，加入二乙醚(10毫升)及石油醚(5毫升)。所得的固体离心，以二乙醚洗涤后(3×10毫升)再干燥。固体于C-18上纯化(Cartridge SEP-PAK Water Associates)，以水为溶离剂，之后样品溶于水中经冷冻干燥后可得标题化合物(1毫克)呈白色固体。
IR(CDCl3)νmax公分-13558-3100(NH2)，1763(内醯胺)，1595(C＝O，C＝C)，1H-NMR(D2O)4.91(m)，4.08(m)，4.04(dd)，3.58-3.40(m)，3.28(dd)，3.12-2.93(m)，1.9(m)，1.80-1.30(m)，1.25(m)，1.11(d)。
实例404-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸苄酯向中间物41(0.54克)于无水四氢呋喃(5毫升)之溶液，在氮气及0℃下加入亚硫酰二氯(0.15毫升)及2，6-二甲基吡啶(0.27毫升)。反应混合物在22℃下搅拌3小时，经乙酸乙酯(2毫升)稀释后，以饱和的氯化铵水溶液(2×25毫升)分别洗涤，再干燥及真空下蒸发。油状残留物(0.56克)溶于1，4-二烷(10毫升)中，加入2，6-二甲基吡啶(0.18毫升)，溴化钠(0.21克)及三苯膦(0.54克)。反应混合物在22℃下搅拌15小时，之后回流加热2小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释(50毫升)，以饱和的氯化铵(2×50毫升)、盐水(2×50毫升)洗涤，干燥再真空浓缩。油状残留物于硅胶上层析，以石油醚/二乙醚9/1混合液为溶离剂可得无色油状物(0.16克)。此溶于无水四氢呋喃中(5毫升)，再加入醋酸(0.14毫升)，及N，N，N-四丁基氟化铵于无水四氢呋喃(0.84毫升)之1.1M溶液。反应混合物在22℃下搅拌15小时，以乙酸乙酯(25毫升)稀释，再以5%碳酸氢钠水溶液(3×25毫升)、盐水(2×25毫升)分别洗涤，干燥再真空下浓缩。残留物于硅胶上层析，利用乙酸乙酯/环己烷3/7混合液为溶离剂，可得标题化合物，呈无色油状(35毫克;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1;
Rf＝0.3)。IR(CDCl3)νmax(公分-1)3600(O-H)，1772(C＝O β-内醯胺)，1718(C＝0酯)，1632(C＝C);H1-NMR(300MHz CDCl3)7.47-7.30(m)，5.29(dd)，4.94(t)，4.24(m)，4.19(dd)，3.3-3.32(m)，3.20(s)，2.05(m)，1.9-2.1(m)，1.61(d)，1.32(d)。
实例41(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钾向实例40(30毫克)于乙酸乙酯(1毫升)之溶液，加入乙醇(1毫升)及钯黑(11毫克)，混合物并在25℃之氢气下(1atm)搅拌25分。之后滤去催化剂，溶液并以0.4%碳酸氢钾(2.5毫升)萃取。水层于真空下浓液，之后逆相层析纯化。水溶液冷冻干燥可得标题化合物，呈白色固体(20克)。
实例424-甲氧基-10-[(1-羟乙基-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸苄酯向中间物41(1克)于无水四氢呋喃(10毫升)之溶液，在氮气及0℃下加入亚硫酰二氯(0.27毫升)及2，6-二甲基吡啶(0.48毫升)。反应混合物在22℃下搅拌3小时，经乙酸乙酯(50毫升)稀释，经饱和的氯化铵(2×50毫升)、5%碳酸氢钠水溶液(2×50毫升)、盐水(2×50毫升)分别洗涤后，干燥并于真空下浓缩。油状残留物(1.1克)溶于1，4-二噁烷(20毫升)中，加入2，6-二甲基吡啶(0.33毫升)、溴化钠(0.39克)及三苯膦(0.98克)。反应混合物在22℃下搅拌15小时，之后倒入饱和的氯化铵水溶液(50毫升)并以乙酸乙酯(50毫升)萃取。有机层以饱和的氯化铵水溶液(50毫升)及盐水(2×25毫升)洗涤后，干燥并减压浓缩。油状残留物于硅胶上层析，利用乙酸乙酯/环己烷3/7混合液为溶离剂，可得油状物(1.0克，t.l.c.乙酸乙酯/环己烷1/1 Rf＝0.6)。油溶于乙腈中(15毫升)，并于冰冷却加入醋酸(1.3毫升)及浓盐酸(1毫升)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，再倒入冰冷的5%碳酸氢钠水溶液中(50毫升)，并以乙酸乙酯(50毫升)萃取。有机层以盐水洗涤、干燥，再减压浓缩可得白色泡沫状物(0.9克，t.l.c.乙酸乙酯/环己烷;25/5Rf＝0.36)。此再溶于1，4-二噁烷中(20毫升)，回流加热5小时，溶剂再于真空下除去。油状残留物于硅胶上层析，利用乙酸乙酯/环己烷1/1混合液为溶离剂，可得标题化合物，呈无色油状(0.26克;t.l.c.乙酸乙酯/环己烷1/1 Rf＝0.3)。
实例43(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸钠向实例42(0.195克)于乙酸乙酯(8毫升)之溶液，加入乙醇(8毫升)及钯黑(75.3毫克)。反应混合物在25℃之氢气下搅拌25分。之后滤去催化剂，并加入2-乙基己酸钠(87毫克)。有机溶液减压浓缩，钠盐残留物以水稀释再逆相层析纯化。水溶液冷冻干燥可得标题化合物，呈白色固体(90毫克)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)3375(O-H)，1749(C＝O β-内醯胺)，1595(C＝0 & C＝C);H1-NMR(300 MHz CDCl3)4.77(m)，4.16-4.06(m)，4.08(dd)，3.31(dd)，3.11(s)，3.03(m)，1.89(dd)，1.75(m)，1.6-1.2(m)，1.14(d)。
实例44(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-(叔丁基二甲硅烷氧基)乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸乙酯向中间物42(0.7克)于无水四氢呋喃(15毫升)之溶液，在-10℃之氮气下加入亚硫酰二氯(0.24毫升)及2，6-二甲基吡啶(0.41毫升)。反应混合物在-10℃下搅拌30分，之后以乙酸乙酯(100毫升)稀释，再以饱和的氯化铵水溶液(2×80毫升)及盐水(2×70毫升)洗涤，经干燥再真空下蒸发。油状残留物(0.72克)溶于1，4-二噁烷(10毫升)及2，6-二甲基吡啶(0.28毫升)中，再加入溴化钠(0.33克)，及三苯膦(0.85克)。反应混合物在22℃下搅拌24小时，经乙酸乙酯(2×50毫升)稀释后，以饱和的氯化铵(2×50毫升)、及盐水(2×50毫升)洗涤，干燥再于真空下浓缩。油状残留物于硅胶上层析，利用环己烷/乙酸乙酯8/2混合液为溶离剂可得无色油状物(0.66克)(t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1;Rf＝0.3)。
粗制油(0.66克)于1，4-二噁烷(10毫升)之溶液，回流加热4小时，以乙酸乙酯(30毫升)稀释，再经盐水(2×50毫升)洗涤，干燥及真空浓缩。油状残留物于硅胶上层析，利用环己烷/乙酸乙酯9/1混合液为溶离剂，可得无色油状物(0.13克;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1Rf＝0.66)。
IR(CDCl3)νmax(公分-1)1774(C＝O β-内醯胺)，1715(C＝0酯)，1632(C＝C);
实例45(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸乙酯对实例45(0.1克)于四氢呋喃(4毫升)之溶液，加入醋酸(0.1毫升)及N，N，N，N-四丁基氟化铵三水合物(0.22克)之1.1M溶液。反应混合液在22℃下搅拌17小时，之后以二乙醚稀释(20毫升)并以5%碳酸氢钠水溶液(30毫升)及盐水(30毫升)洗涤、干燥再于真空下浓缩。残留物于硅胶上层析，以二乙醚/石油醚1/1为溶离剂，可得标题化合物，呈无色油状(40毫克;t.l.c.二乙醚;Rf＝0.32)。
药学实例供注射用干粉每小瓶(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧基-1-吖三环[7.2.0.03，8]十一碳 538毫克-2-烯-2-羧酸钠将钠盐充满于无菌小瓶。以无菌氮气充满小瓶顶部空间;以橡皮塞及金属扣封小瓶(以皱折状完成)。在投药前，产物可以注射用水(10毫升)或其他适当的无菌注射用溶媒使重组。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物及其盐类(包括适当的内盐)、代谢上不安定的酯类和溶剂化物的方法
其中R1代表氢原子或羟基保护基；R2代表氢原子或羧基保护基；R3代表氢原子、羟基、羟甲基、C1-3烷基或XR4基团，其中X代表氧原子或S(O)n基团，其中n是0或整数1或2，且R4代表C1-5烷基、C3-7环烷基或苯基，或当X是氧或硫原子则R4可代表AlKNR5R6基团，其中Alk代表C2-6直链或支链的亚烷基链，且R5及R6各自独立地代表氢原子、或C1-4烷基、或R5可代表甲酰基，乙酰基或亚胺甲基，且R6代表氢原子，或R5及R6加上与其相接的氮原子形成N-吡咯烷环或N-六氢吡啶环，或R3代表(CH2)mNR7R8基团，其中m为0或1，且R7及R8各自独立地代表氢原子或C1-4烷基，或R7代表甲酰基，乙酰基或亚胺甲基，且R8代表氢原子，或R3及与其相接之碳代表酮基或其缩酮衍生物；该方法包括下列任一步骤(i)式(Ⅱ)化合物的环化
其中R1a是羟基保护基，R2a是羧基保护基，R3a如R3的定义，或是一个由其转化而来的基团，Y是氧或膦基，(ii)R2是羧基保护基、R3是SR4基的式(Ⅰ)化合物的氧化，产生R3是SOR4的式(Ⅰ)化合物，(iii)R2是羧基保护基、R3和与其相连的碳原子一起代表一个缩酮基的式(Ⅰ)化合物的水解，产生R3和与其相连的碳原子一起代表一个酮基的式(Ⅰ)化合物，(iv)R2是羧基保护基、R3和与其相连的碳原子一起代表一个酮基的式(Ⅰ)化合物的还原，产生R3是羟基的式(Ⅰ)化合物，(Ⅴ)R1是羟基保护基、R2是羧基保护基、R3是羟基的式(Ⅰ)化合物的)0-烷基化，产生R3是烷氧基的式(Ⅰ)化合物，其后，如果需要，在将得到的化合物分离为其立体化学异构体之前或之后，将其受到下述一种或几种操作a)将R3a基转化为所需的R3基，b)除去一个或几个保护基，c)将R2是氢或羟基保护基的化合物转化为相应的盐、代谢上不安定的酯类或溶剂化物。
2.根据权利要求1的方法，其中Y是氧原子的式(Ⅱ)的化合物的环化是在有机亚磷酸酯存在下经加热进行的。
3.根据权利要求1或2的方法，其中制得的产物是R1和R2代表氢原子的化合物(Ⅰ)或其生理学上可接受的盐(包括内盐)、代谢上不安定的酯类或溶剂化物。
4.根据权利要求1-3之任一方法，其中制得的化合物(Ⅰ)是R3代表氢、氨基、氨甲基、甲氨基、羟基、羟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环戊氧基、氨乙氧基、甲硫基、苯硫基、甲基亚磺酰基、或和与其相连的碳原子一起形成酮基或二甲缩酮基的化合物。
5.根据权利要求1-4之任一方法，其中制得的化合物(Ⅰ)是其8位上的碳原子处于β-构型。
6.根据权利要求1或2的方法，其中制得的化合物是通式(Ⅰb)的化合物或其生理上可接受的盐、代谢上不安定的酯或溶剂化物，
式中R3代表氨基、氨甲基、甲氨基、羟基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氨乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基或苯硫基。
7.根据权利要求1-3之任一方法，其中制得的化合物是选自(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲氧基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸和其生理学上可接受的盐、代谢上不安定的酯和溶剂化物。
8.根据权利要求1-3之任一方法，其中制得的化合物是选自(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲硫基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-2-羧酸，(4S，8S，9R，10S，12R)-4-甲基亚磺酰基-10-(1-羟乙基)-1-氧代-1-氮杂三环[7.2.0.03，8]-十一碳-2-烯-羧酸，(4S，8S，9R，10S，12R)-4-氨基-10-(1-羟乙基)-11-氧代-1-氮杂三环[7.2.0.03，8]十一碳-2-烯-羧酸，和其生理上可接受的盐、代谢上不安定的酯和溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及通式Ⅰ化合物及其盐类(包括中性盐)，代谢上不安定酯类及溶剂化物，及其制法。
文档编号A61KGK1064682SQ91101470
公开日1992年9月23日 申请日期1991年3月7日 优先权日1989年9月8日
发明者布鲁诺·坦布里尼, 阿尔奇德·佩邦尼, 蒂诺·罗西, 丹尼诺莱·多纳蒂, 丹尼埃莱·安德烈奥蒂, 乔瓦尼·加维拉吉, 罗伯托·卡莱索, 克劳迪奥·比斯马拉 申请人:格拉克索公司意大利分公司