专利名称：用作α2肾上腺素能受体兴奋剂的6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某种取代的6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物。这种化合物已被发现是选择性的α2肾上腺素能受体兴奋剂，并且可用于治疗一种或多种呼吸道疾病(特别是鼻塞)；眼病(特别是青光眼)；和肠胃疾病(特别是腹泻)。
背景技术：
以下参考文献揭示了大致有关α肾上腺素能受体，兴奋剂和抑制剂，以及有关在结构上与本发明的那些相关的化合物的信息Timmermans，P.B.M.W.M.，α.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen，″12.1 α-αdrenergic Receptors″，Comprehensive Medic-inal Chemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes& J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.&P.α.van Zwieten，″α-αdrenoceptor αgonists and αntagonists″，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(January，1984)，pp.41-55；Megens，α.α.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.αwouters & C.J.E.Niemegeers，″Fur-ther Validationof in vivo and in vitro Pharmacological Proceduresfor αssessing the α1and α2-Selectivity of Test Compounds(2)α-αdrenoceptor αgonists″，European Joumal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans P.B.M.W.M.，α.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink & P.α.van Zwieten，″Quantitative Relationships between α-αdrenergicαctivity and Binding αffinity of α-αdrenoceptor αgonists andαntagonists″，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.α.，α.de Jonge，P.B.M.W.M.Tim-mermans & P.α.van Zwieten，″Selectivity of Some αlphaαdrenoceptor αgonists for Peripheral αlpha-1 and αlpha-2αdrenoceptors in the Normotensive Rat″，The Journal of Pharma-cology and Experimental Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chapleo，C.B.，J.C.Doxey P.L.Myers，M.My-ers，C.F.C.Smith & M.R.Stillings，″Effect of 1，4-DioxanylSubstitution on the αdrenergic αctivity of Some Standard α-αdrenoreceptor αgents″，European Journal of Medicinal Chem-istry，Vol.24(1989)，pp.619-622 Chapleo，C.B.，R，C，M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，α.G.Roach，C F C Smith，M.R，Stillings & I.F.Tulloch，″Heteroaromatic αnalogues of theα2-αdrenoreceptor Partial αgonist Clondine″，J.Med.Chem.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.α.，M.C.Scrutton &N.T.Thompson，″Effects of α2-αdrenoceptor αgonists and ofRelated Compounds on αggregation of，and on αdenylate Cyclaseαctivity in，Human Platelets″，Br.J.Pharmac.，Vol 82(1984)pp.467-476；1975年6月17日授权给Danielewicz，Snarey &Thomas的美国专利3,890,319；1992年2月25日授权给Glu-chowski的美国专利5,091,528。但是，在结构方面与本发明有关的许多化合物并未提供在治疗呼吸、眼科或肠胃疾病时所需的活性和特效性。
与本发明尤其相关的是发现有效的鼻用减充血剂化合物常有不良的副作用，如导致高血压和失眠。需要一种新的药物，它能缓解鼻塞但不会产生这些不良的副作用。
本发明目的之一是提供一种在预防和治疗鼻塞方面有显著效果的新型化合物。
本发明目的之二是提供不会产生低血压、困倦、高血压、失眠或其它不良副作用的这类化合物。
本发明目的之三是提供用于治疗咳嗽、慢性阻塞性肺脏疾病(COPD)和/或气喘的新型化合物。
本发明目的之四是提供用于治疗青光眼和/或腹泻的新型化合物。
本发明的另一目的是提供通过口服和/或表皮给药可具有良好效果的这类化合物。
发明概述本发明涉及具有如下结构的化合物 其中，(a)R是非取代的C1-C3链烷基或链烯基；(b)是R’选自非取代的C1-C3链烷基或链烯基；非取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫羟基；和卤原子；(c)R″选自氢原子；非取代的C1-C3链烷基或链烯基；以羟基、硫羟基或氨基取代的单取代甲基；非取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；氨基；非取代的酰胺；非取代或C1-C3取代的酰氨基；卤原子；非取代的亚砜；非取代的磺酰基；和氰基；含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在预防和治疗呼吸道、眼科和/或肠胃疾病方面的用途。
本发明具体说明在本文中，“烃基”指饱和或非饱和的，非取代或取代的直链或支链的烃。除非另外说明，本文中优选的烃基是链烷基和链烯基，特别是链烷基；优选的烃基是C1-C3的，尤其是C2的，特别是甲基；而且，优选的烃基是非取代的。
在本文中，“链烷基”指直链或支链的，非取代或取代的饱和烃取代基。
在本文中，“链烯基”指直链或支链的，非取代或取代的有一个双键的烃取代基。
在本文中，“烷硫基”指具有Q-S-结构的取代基，其中的Q为烃基。
在本文中，“烷氧基”指具有Q-O-结构的取代基，其中的Q为烃基。
在本文中，“酰胺基”指具有NH2-CO-结构的取代基，其中氮原子上的一个或两个氢原子都可以被烃基取代。
在本文中，“酰氨基”指具有H-CO-NH-结构的取代基，其中碳原子氢原子上的可以被烃基取代。
在本文中，“卤原子”指氟、氯、溴和碘。
在本文中，“亚砜”指具有HSO-结构的取代基，其中氢原子可以被烃基取代。
在本文中，“磺酰基”指具有HSO2-结构的取代基，其中氢原子可以被烃基取代。
化合物本发明涉及具有以下结构式的化合物 在以上结构式中，R是具有1至3个碳原子的非取代链烷基或链烯基。较好的R是链烷基。更好的是甲基或乙基，最好是甲基。
在以上结构式中，R’选自具有1至3个碳原子的非取代链烷基或链烯基；具有1至3个碳原子的非取代烷硫基或烷氧基；羟基；硫羟基；和卤原子。较好的R’是链烷基，更好的是甲基或乙基，最好是甲基。R’是烷硫基或烷氧基时，较好的是饱和的，而且是C1或C2的，更好的是甲硫基或甲氧基。R’是卤原子时，较好的是氯或溴，更好的是氯。
在以上结构式中，R″选自氢原子；具有1至3个碳原子的非取代链烷基或链烯基；以羟基、硫羟基或氨基单取代的甲基；具有1至3个碳原子的非取代烷硫基或烷氧基；氨基；卤原子；非取代的酰胺基；非取代或以具有1至3个碳原子的链烷基或链烯基取代的酰氨基；非取代的亚砜；非取代的磺酰基和氰基。R″是链烷基或链烯基时，最好是非取代的。而且，较好的R″是链烷基，更好的是甲基或乙基，最好是甲基。R″是烷硫基或烷氧基时，最好是饱和的，而且是C1或C2的，更好的是甲硫基或甲氧基。R’是卤原子时，较好的氟，氯或溴，更好的是氯，尤其是氟。R″是酰氨基时，最好是是非取代的或以甲基或乙基取代的。氰基也是较好的R″。
本发明中优选的是具有以下结构式的化合物
其中的R，R’和R″的意义如下表所示化合物编号RR’ R″1 CH3ClH2 CH3CH3H3 CH3CH3CH34 CH3CH3OCH35 CH3OCH3H6 CH3CH3Cl7 CH3CH3F8 CH3CH3CN本发明的化合物对与过敏、感冒有关的鼻塞和与鼻塞有关的其它鼻病以及它们的继发症(如鼻窦炎和耳炎)的治疗特别有用。同时，还发现可避免低血压、困倦、高血压或失眠等不良副作用。虽然不受特定作用机制的限制，认为本发明的化合物具有与α-2肾上腺素能受体相互作用的能力，从而在治疗鼻塞方面具有优于相关化合物的优点。本发明化合物已被发现是α-2肾上腺素能受体的兴奋剂，可导致鼻甲中外周血管层的收缩。还发现，本发明化合物只有很弱的α-1兴奋剂活性，而且对中枢神经系统几乎或完全没有影响。
本发明的化合物还可用于治疗与眼内压不断增高有关的眼病，如青光眼。这些化合物可以口服或表面给药(如直接用于哺乳动物眼睛表面的滴液、凝胶或膏剂)。
本发明的化合物还可用于通过对肠胃道的抗胃肠动力或抗分泌性作用治疗肠胃蠕动疾病，如腹泻。
本发明化合物的药物活性和选择性可用另一公知的试验方法来测定。化合物的α-2选择性是通过测定在大量已知具有α-2和/或α-1受体的组织中的受体结合亲合性和体外功能强度来测定的。(参见，例如，Theα-2αdrenerqic Receptors，L.E.Limbird，ed.，Humana Press，Clifton，NJ.)。以下体内测试啮齿类或其它种类动物是按典型方法进行的。中枢神经系统活性是通过测定运动活性来测定的，作为镇静作用指数。(参见，例如，Spyraki，C.& H.Fibiger，″Clonidine-induced sedation in RatsEvidence for Medi-ation By Postsynaptic α-2αdrenoreceptors″，J.Neural.Trans，.Vol.54(1982).pp.153-163)。鼻腔减充血剂活性是用鼻气流计测定的，作为鼻气流耐受性的估计值。(参见，如，Salem，S.& E.Clemente，″α New Experimental Method for Evaluating Drugs inthe Nasal Cavity″，αrch.Otolarynnq，Vol.96(1972).pp.524-529)。抗青光眼活性是通过测定眼内压来测定的。(参见，如，Pot-ter.D.，″αdrenergic Pharmacology of αqueous Human Dynamics″，Pharmacol，Rev.，Vol.13(1981)，pp.133-153)。抗腹泻活性是通过测定化合物抑制前列腺素诱导的腹泻的能力来测定的。(参见，如，Thollander，M.，P.Hellstrom & T.Svensson，″Suppression ofCastor Oil-induced Diarrheea By α-2 αdrenoceptor αgonists″，αliment.Pharmacol.Therap.Vol.5(1991)，pp.255-262)。抗气喘活性通过测定化合物对与吸入抗原等肺刺激有关的支气管收缩的作用来测定的。(参见，如，Chang，J.J.Musser & J.Hind，″Ef-fects of a Novel Leukotriene D4αntagonist with 5-Lipoxygenasaand Cyclooxygenasa Inhibitory αctivity，Wy-45，911，onLeukotriene-D4-and αntigen-Induced Bronchoconstriction inGuinea Pig″，Int.αrch.αllergy αppl.Immun.Vol.86(1988)，pp.48-54；和Delehunt，J.，α.Perruchound，L.Yerger，B.Marchette，J.Stevenson & W.αbraham，″The Role of Slow-Re-acting Substance of αnaphylaxis in the Late Bronchial Responseαfter αntigen Challenge in αllergic Sheep″，αm.Rev.Respir.Dis.，Vol.130(1984)，pp.748-754)。治疗咳嗽的活性是通过测定对吸入柠檬酸等刺激呼吸道引起的咳嗽反应的次数和潜伏期来测定的。(参见，如，Callaway，J.& R.King″Effects of inhaled α-2-αdrenoceptor and GαBαBReceptor αgonists on Citric αcid-InducedCough and Tidal Volume Changes in Guinea Pig″，Eur.J.Phar-macol.Vol.220(1992)，pp.187-195)。
本发明的化合物是用下列常规方法合成的

在上图中，R’是烷氧基或烷硫基时，相应的羟基或硫羟基化合物是利用标准脱烷基法由最终化合物衍生而来的(Bhatt等，″Cleav-age of Ethers″，Synthesis，1983，pp.249-281)。在上图中，当R″是氰基时，氰基部分可以被采用标准官能团转化法转化为取代的甲基或酰胺。(参见March，αdvanced Organic Chemistry，3rd ed.，Wiley，1985)。
以下非限制性实施例提供了本发明的6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉化合物合成的具体说明。
实施例15，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉的合成 5，8-二甲基喹啉。在氩气氛下，向配置了机械搅拌器的1L三颈烧瓶中的2，5-二甲基苯胺(20.73g)，甘油(54.81g)和水合五氧化二砷(As2O5.xH2O)(Aldrich，54％As，35.06g)混合物内小心地加入硫酸(51.6g)。接着将所得的热溶液在140-150℃加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温，并通过加氢氧化氨溶液(28-30％)使其缓慢碱化至pH10。约10分钟后，加冰醋酸将此碱性溶液酸化至pH5，并用二氯甲烷萃取(3×500mL)。有机层用水(2×500L)和盐水(2×500L)洗涤，再用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，旋转蒸干得粗喹啉(31g)，所得粗喹啉在用10％乙酸乙酯/己烷洗提的硅胶柱上快速层析。合并含混合物的洗提液并旋转蒸干后得5，8-二甲基喹啉。
5，8-二甲基-6-硝基喹啉。在氩气氛下，将250mL园底烧瓶中的5，8-二甲基喹啉(1.25g)在冰-NaCl浴内冷却至0℃。通过加料漏斗缓慢加入浓硫酸(50mL)使瓶内温度不超过5℃。将溶液搅拌数分钟，然后在乙二醇-干冰浴中冷却至-15℃。滴加(用注射管)溶于硫酸(50mL)中的硝酸(1.7mL，69-71％)，滴加速度使反应温度不超过-3℃。10分钟后，将反应液倒入一烧杯的冰中，并通过加氢氧化氨溶液(28-30％)缓慢碱化至pH10。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取产物。有机层用MgSO4干燥，过滤，旋转蒸发得粗产物(2.6g)，产物在用15％乙酸乙酯/己烷洗提的硅胶柱上快速层析。合并含产物的洗提液后旋转蒸发得5，8-二甲基-6-硝基喹啉。
5，8-二甲基-6-氨基喹啉。向氩气氛下的5，8-二甲基-6-硝基喹啉(1.41g)的乙醇溶液(17.4mL)中加入铁(Fe)(1.21g)和冰醋酸(2.56g)。混合物回流2小时。再加入铁(1.23g)和冰醋酸(2.49g)，再回流1小时。将反应液倒入一烧杯冰中，并小心加入饱和碳酸钾溶液以调节至pH10。用二氯甲烷萃取产物，有机层用硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发后得5，8-二甲基-6-氨基喹啉。
5，8-二甲基-6-异氰硫基喹啉。向5，8-二甲基-6-氨基喹啉(0.85g)在0.1N HCl中形成的溶液(52mL)中滴加硫羰化二氯(0.4mL)。将反应液搅拌10分钟，直至形成黄色沉淀。在反应液中加入1N的氢氧化钠(NaOH)(52mL)，立即形成白色沉淀。将反应混合物搅拌10分钟，然后用二氯甲烷萃取(3×100mL)产物。蒸发有机层将体积减至少量，将残留物滤过硅胶床，床层以25％乙酸乙酯/己烷洗提。蒸发滤液得5，8-二甲基-6-异氰硫基喹啉。
6-(N-2-氨基乙基)硫脲基-5，8-二甲基喹啉。向氩气氛下的溶于甲苯(21mL)中的乙二胺(2.00mL)溶液内滴加溶于甲苯(21mL)的6-异氰硫基喹啉(0.88g)溶液。滴加过程中有白色沉淀形成。蒸去甲苯后将黄白色固体真空干燥20分钟得6-(N-2-氨基乙基)硫脲基-5，8-二甲基喹啉。
5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉二盐酸。将6-(N-2-氨基乙基)硫脲基-5，8-二甲基喹啉(1.12g)和乙酸汞(1.85g)在乙醇(41mL)中形成的混合物加热至回流温度。随着反应液升温至回流温度，混合物变为深褐色。在回流温度回流数分钟后，反应液变为黑色。将冷却后的反应液滤过硅藻土床层，床层以乙醇洗提。旋转蒸发滤液，用水萃取残留物，用饱和碳酸钾碱化至pH10。用氯仿(3×250mL)萃取产物。蒸发减小有机层体积，然后滤过硅胶床以去除残留的汞盐。床层用大量甲醇洗提，旋转蒸发滤液得1.3g粗产物。将该粗产物的二氯甲烷溶液(10mL)滤过另一硅胶床以去除基本物质，用20％的饱和甲酸NH3/氯仿洗涤床层，旋转蒸发后得到粗产物，将该粗产物悬溶于处于沸点的乙酸乙酯中并趁热过滤。滤得的物质即所需的5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉(0.51g)。向该喹啉在甲醇中冷悬溶液中鼓泡通以盐酸，由此产生二盐酸盐。旋转蒸发去除甲醇，残留物在乙醇/乙酯中重结晶得5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉二盐酸。
实施例26-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉的合成 6-硝基-4，5，8-三甲基喹啉。将2，5-二甲基-4-硝基苯胺(0.96g)，六水合氯化铁(2.50g)，氯化锌(0.094g)，浓盐酸(0.481mL)和乙醇(8mL)的混合物加热至60℃。滴加1，3，3-三甲氧基丁烷(0.73mL)，期间将反应混合物保温于60℃。将反应混合物在回流温度下加热过夜，然后冷却至室温。加入10％氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取混合物三次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发后得到粗产物。用25％乙酸乙酯/己烷洗提液的快速层析法纯化该粗产物，得到6-硝基-4，5，8-三甲基喹啉。
6-氨基-4，5，8-三甲基喹啉。将6-硝基-4，5，8-三甲基喹啉(0.60g)，二水合氯化锡(II)(3.13g)和乙醇(40mL)的混合物在60-65℃加热3小时，然后冷却至室温。加入10％的氢氧化钠水溶液(24mL)和水(48mL)，用氯仿萃取该混合物三次。合并的有机层以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发后得到粗产物。用25％乙酸乙酯/己烷洗提的快速层析法纯化该粗产物，得到6-氨基-4，5，8-三甲基喹啉。
6-异氰硫基-4，5，8-三甲基喹啉。6-氨基-4，5，8-三甲基喹啉(0.37g)，硫逐碳酸二2-吡啶酯(0.494g)(DPT)(αldrich)，二甲胺吡啶(0.052g)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室温下搅拌1小时。再加入100mL DPT，继续搅拌2小时。再加入100mL DPT，室温下再搅拌1小时。蒸发浓缩该混合物，再经短柱层析纯化，层析柱有砂/快速层析硅胶/砂构成，以20％乙酸乙酯/己烷为洗提，由此得到6-异氰硫基-4，5，8-三甲基喹啉。
N-(2-氨基乙基)-N’-(6-(4，5，8-三甲基喹啉基))硫脲。在乙二胺(0.586mL)于2.5mL甲苯中形成的溶液内缓慢加入6-异氰硫基-4，5，8-三甲基喹啉(0.40g)的甲苯溶液(10mL)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在冰箱中放置过夜。滤出形成的固体，用甲苯充分洗涤，干燥，由此得到N-(2-氨基乙基)-N’-(6-(4，5，8-三甲基喹啉基))硫脲。
6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉。N-(2-氨基乙基)-N’-(6-(4，5，8-三甲基喹啉基))硫脲(0.461g)，乙酸汞(II)(0.602g)和乙醇(20mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物滤过硅藻土(Celite)上，并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发滤液。粗产物以快速层析法纯化，用甲醇在二氯甲烷中形成的20％溶液为洗提液(其中含1％的氢氧化铵)，由此得到6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉。
6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉单水合二盐酸。将6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉(0.406g)溶在浓盐酸(0.813mL)在甲醇(4mL)中形成的溶液内。向溶液中加入乙醚(7mL)。将该溶液在室温下放置3天，滤出产生的晶体，用乙醚洗涤，得到6-(2-咪唑啉基氨基)-4，5，8-三甲基喹啉单水合二盐酸。
实施例35，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)-4-甲氧基喹啉的合成 5，8-二甲基-6-硝基-4-喹诺酮。在烧瓶中放入5，8-二甲基-4-喹诺酮(5.18g，29.9mmol.)(其制备根据Burckhalter等，J.αm.Chem.Soc.Vol.70(1948)，p.1363)和硫酸(30mL)。搅拌10分钟后在冰中冷却烧瓶，并滴加浓硝酸(1.90mL，30.2mmol)。滴加完毕后在冰中搅拌混合物15分钟。然后，将混合物倒在碎冰上，任其升温至室温。滤出灰色固体，并用水洗涤。在热的甲醇中重结晶后得到5，8-二甲基-6-硝基-4-喹诺酮。
4-氯-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。在烧瓶中放入5，8-二甲基-6-硝基-4-喹诺酮(3.01g，13.8mmol)和磷酰氯(41.3g，268mmol)。该混合物在氩气氛下搅拌回流3小时。冷却至室温后将其倒在碎冰上，加入浓的氢氧化铵(100mL)。用氯仿抽提(2×200mL)，碳酸钾干燥，过滤，旋转蒸发溶剂后得到4-氯-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。
5，8-二甲基-4-甲氧基-6-硝基喹啉。在烧瓶中加入4-氯-5，8-二甲基-6-硝基喹啉(1.52g，5.4mmol)和甲醇钠(2.27g)和甲醇(25mL)。混合物在氩气氛下搅拌回流21小时，用水(100mL)和甲醇(50mL)稀释，用二氯甲烷萃取(2×200mL)。有机层用碳酸钾干燥，过滤并蒸发。产物以快速层析法(7/3的己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5，8-二甲基-4-甲氧基-6-硝基喹啉。
4-氨基-5，8-二甲基-4-甲氧基喹啉。在烧瓶中加入5，8-二甲基-4-甲氧基-6-硝基喹啉(1.16g，5.0mmol)、二水合氯化亚锡(5.64g，25mmol)和乙醇(50mL)。混合物回流1小时，用水(100mL)和浓氢氧化铵(30mL)稀释，用氯仿萃取(2×200mL)。有机层用碳酸钾干燥，过滤，旋转蒸发去除溶剂，得到4-氨基-5，8-二甲基-4-甲氧基喹啉。
5，8-二甲基-6-异氰硫基-4-甲氧基喹啉。6-氨基-5，8-二甲基-4-甲氧基喹啉(987mg，4.9mmol)，硫逐碳酸二2-吡啶酯(1.74g，7.5mmol)和二氯甲烷(70mL)溶液室温搅拌2小时。旋转蒸发去除溶剂，产物以快速层析法纯化(8/2的己烷/乙酸乙酯)，得到5，8-二甲基-6-异氰硫基-4-甲氧基喹啉。
5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(-N-(2-氨基乙基)硫脲基)喹啉。向乙二胺(2.25g，37mmol)中滴加5，8-二甲基-6-异氰硫基-4-甲氧基喹啉(501mg，2.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)形成的溶液。混合物室温下搅拌过夜。滤出生成的固体并用少量二氯甲烷洗涤。得到的固体真空干燥数小时，由此得到5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(-N-(2-氨基乙基)硫脲基)喹啉。
5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(-N-(2-氨基乙基)硫脲基)喹啉(493mg，1.6mmol)和乙酸汞(537mg，1.7mmol)在甲醇(60mL)中形成的混合物室温下搅拌2小时，然后用硅藻土过滤。将滤液加入10％的碳酸钾水溶液(100mL)中，用氯仿萃取(3×200mL)。有机层用碳酸钾干燥，过滤并蒸发后得到的残留物以快速层析法纯化(以氨饱和的9/1的氯仿/甲醇洗提)，由此得到5，8-二甲基-4-甲氧基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。在甲醇/乙醚中与12N的HCl反应，将此化合物转化成其半水合二盐酸盐。
实施例44-氰基-5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉的合成 4-溴-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。5，8-二甲基-6-硝基-4-喹诺酮(7.12g，32.7mmol)，磷酰溴(7.47g，26.12mmol)，吡啶(5.3mL)和甲苯(90mL)的混合物在90℃加热6小时。趁热过滤混合物，用水和二氯甲烷洗涤固体。用二氯甲烷萃取滤液(3×100mL)，合并的有机层干燥(硫酸钠)并蒸发后得到4-溴-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。
4-氰基-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。4-溴-5，8-二甲基-6-硝基喹啉(3.87g，13.77mmol)，氰化亚铜(3.67g，41.31mmol)和二甲基甲酰胺(70mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至155℃，在此温度维持1小时。加入水，然后过滤该反应混合物。用水和二氯甲烷洗涤沉淀。用二氯甲烷萃取滤液(3×125mL)，干燥(硫酸钠)并蒸发合并后的有机层。短柱层析纯化，柱结构为砂/快速层析硅胶/砂，以氯仿为洗提液，由此得到4-氰基-5，8-二甲基-6-硝基喹啉。
6-氨基-4-氰基-5，8-二甲基喹啉。4-氰基-5，8-二甲基-6-硝基喹啉(2.54g，11.2mmol)，二水合氯化亚锡(12.6g，55.9mmol)和乙醇(200mL)的混合物在60℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水(60mL)。用10％的氢氧化钠水溶液(70mL)碱化混合物，然后用二氯甲烷萃取(3×150mL)。干燥(硫酸钠)并蒸发后得到6-氨基-4-氰基-5，8-二甲基喹啉。
4-氰基-5，8-二甲基-6-异氰硫基喹啉。6-氨基-4-氰基-5，8-二甲基喹啉(2.0g，10.15mmol)，硫逐碳酸二2-吡啶酯(2.52g，10.86mmol)，二甲基氨基吡啶(0.266g，2.18mmol)和二氯甲烷(62mL)的混合物在室温下搅拌1.5小时。蒸发后得残留物，短柱层析将其纯化，柱由砂/快速层析硅胶/砂构成，以二氯甲烷为洗提液，由此得到4-氰基-5，8-二甲基-6-异氰硫基喹啉。
6-(N-2-氨基乙基)异硫脲-4-氰基-5，8-二甲基喹啉。向乙二胺(2.93mL)的甲苯(30mL)溶液中缓慢加入4-氰基-5，8-二甲基-6-异氰硫基喹啉(2.1g，8.778mmol)的甲苯(100mL)溶液。反应混合物室温下搅拌过夜。滤出生成的固体，用甲苯充分洗涤，干燥后得6-(N-2-氨基乙基)异硫脲-4-氰基-5，8-二甲基喹啉。
4-氰基-5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉。6-(N-2-氨基乙基)异硫脲-4-氰基-5，8-二甲基喹啉(2.49g，8.32mmol)，乙酸汞(2.81g，8.82mmol)和甲醇(100mL)的混合物室温下搅拌2小时，形成黑色悬浮液。将此悬浮液滤过硅胶和硅藻土床层，用甲醇充分洗涤床层。将滤液蒸干。短柱层析法纯化，短柱由砂/快速层析硅胶/砂构成，以二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(85/15/2)为洗提液。由此得到4-氰基-5，8-二甲基-6-(2-咪唑啉基氨基)喹啉(部分乙酸盐)。组合物本发明的另一方面内容是含有安全有效量的本发明化合物或其药用盐和药用载体的组合物。本文中“安全有效量”指一定量的化合物或组合物，该量足以显著改善有待治疗的症状和/或病情，又足以避免严重的副作用(具有合理的功效/风险比)，且在可靠的医学判断范围内。本发明后文的安全有效量随被治疗病人的年龄、生理情况，病情严重程度，疗程，联用治疗手段的特性，具体使用的药用载体等治疗医师所知的因素而不同。
较好的是，本发明组合物中含约0.0001％至99％(重量)的本发明化合物，更好的是约0.01％至90％；此外，约10％至50％，5％至10％，1％至5％，0.1％至1％也较好。
除本发明化合物外，本发明组合物还含有药用载体。本文中的“药用载体”指适于给人或低级动物服用的一种或多种相容性固体或液体稀释剂或胶囊物质。“相容性”在本文中指，组合物中各组份可与本发明化合物相互混合在一起，这种混合在一般使用条件下不会发生明显降低组份药效的相互反应。当然，药用载体必须具有足够高的纯度和足够低的毒性以使它们适于给接受治疗的人或低等动物服用。
可用作药用载体或其组份的物质的实例有糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素)；粉状黄耆胶；麦芽糖；明胶；滑石粉；固体润滑剂(如硬脂酸和硬脂酸镁)；硫酸钙；植物油(如花生油、棉籽油、麻油、橄榄油、玉米油和可可油)；多元醇(如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇、和聚乙二醇)；藻酸；乳化剂(如Tweens)；湿润剂(如十二烷基硫酸钠)；色素剂；增味剂；成粒剂；稳定剂；抗氧剂；防腐剂；无病原的水；等渗盐水；以及磷酸盐缓冲液。
本发明化合物联用的药用载体的选择主要取决于化合物的给药方式。
如果化合物是注射给药的，较好的药用载体是无菌生理盐水，其中含与血液相容的悬溶剂，pH已被调至约7.4。
本发明化合物的较好的给药形式是口服。所以优选的单位剂量剂型是片剂，胶囊，锭剂，咀嚼片等。这类单位剂型中含有安全有效量的本发明化合物，较好的是约0.01mg至200mg，更好的是0.1mg至50mg，而约0.5mg至25mg亦是更好，1mg至10mg也较好。适于制备口服单位剂型的药用载体在本领域中是熟知的。片剂中通常含有作为惰性稀释剂的常规药物相容性助剂(如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素)；粘合剂(如淀粉、明胶和蔗糖)；分散剂(如淀粉、藻酸和cros羧甲基纤维素(croscarmelose))；润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉)。二氧化硅之类助流剂可被用于改善混合粉剂的流动性。为美化外观可加入色素，如FD&C染料。对咀嚼片来说，如阿斯巴滕(N-L-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯)、糖精、醇、薄荷和水果香精等甜味剂和增味剂是有用的助剂。胶囊中通常含有一种或多种上述固体稀释剂。载体组份的选择取决于对口味、成本和保存时间等次要因素的考虑，这对本发明的目的来说并不是关键性的，本领域的熟练技术人员可方便的做出选择。
口服组合物也包括液体溶液、乳剂、悬浮剂等。适于制备口服单位剂型的药用载体在本领域中是熟知的。这类液体口服组合物以含有约0.001％至5％的本发明化合物为佳，更好的是约0.01％至0.5％。用于糖浆、酏剂、乳剂和悬浮剂的载体的典型组份是乙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对悬浮剂来说，典型的悬溶剂有甲基纤维素、羧基纤维素钠、AvicelRC-591、黄耆胶和藻酸钠；典型的湿润剂有卵磷脂和polysorbate80；典型的防腐剂有羟苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可以含有一种或多种上述的甜味剂、增味剂和色素等组份。
可用于获取本发明化合物的系统性释放的其它组合物有舌下和面颊剂型。这类组合物通常含有一种或多种可溶性填料物质(如蔗糖、山梨醇和甘露糖醇)；粘合剂(如阿拉伯树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素)。还可以包括上述助流剂，润滑剂、甜味剂、色素、抗氧化剂和增味剂。
本发明化合物的优选给药方式是在需要作用的部位局部用药治鼻塞的鼻内用药，治气喘的吸入剂，治眼病的滴眼液，药膏和霜剂，和治肠胃疾病的口服剂。
本发明的优选组合物包括含安全有效量的欲用于局部鼻内给药的本发明化合物的水溶液。这类组合物以含有约0.001％至5％的本发明化合物为佳，更好的是约0.01％至0.5％。这类组合物通常还含有安全有效量的防腐剂(如氯化苯甲烃铵和乙基汞硫代水杨酸钠)；缓冲液(如磷酸盐缓冲液和乙酸盐缓冲液)；渗透剂(如氯化钠)；抗氧剂(如抗坏血酸)；芳香剂；以及根据需要调节这些含水组合物pH值的酸和碱。
本发明中的优选组合物包括含水溶液、悬浮剂和干粉剂，其中含有安全有效量的欲用于喷雾和局部吸入给药的本发明化合物。这类组合物以含有约0.1％至50％的本发明化合物为佳，约1％至20％更好。这类组合物通常装在带喷雾装置的容器中。这类组合物还常含有推进剂(如含氯氟烃12/11和12/114)；溶剂(如水、乙二醇和乙醇)；稳定剂(如抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠)；防腐剂(如氯化十六烷基吡啶鎓和氯化苯甲烃铵)；渗透压调节剂(如氯化钠)；和增味剂(如糖精)。
本发明中的优选组合物包括欲用于局部眼内给药的含安全有效量的本发明化合物的水溶液。这类组合物以含约0.0001％至5％的本发明化合物为佳，约0.01％至0.5％更好。这类组合物通常还含有一种或多种防腐剂(如氯化苯甲烃铵、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞)；载体(如聚羟亚烃，改性纤维素，聚烯吡酮和纯水)；渗透压调节剂(如氯化钠、甘露糖醇和甘油)；缓冲液(如乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐)；抗氧化剂(如偏亚硫酸氢钠、丁基化的羟基甲苯和乙酰半光氨酸)；以及用于根据需要调节这些制剂pH值的酸和碱。
本发明的优选组合物包括固体，如片剂和胶囊；液体，如溶液，悬浮液和乳液(最好含于软性明胶胶囊中)，其中含有欲通过口服而在肠胃道中局部给药的安全有效量的本发明化合物。这类组合物以每剂量含有约0.01mg至100mg为宜，约0.1mg至5mg更好。这类组合物可以用常规方法进行涂敷，通常用与pH或时间相关的涂剂，从而使本发明化合物在按要求局部使用后不久在肠胃道中被释放，或在各时间段被释放以延长所需的作用。这类剂型通常包括(但不限于)一种或多种邻苯二甲酸乙酸纤维素酯，邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯，乙基纤维素，Eudragit涂剂，蜡和紫胶(shellac)。
本发明组合物可以任选性地包括其它药物活性成份。可用于本发明组合物中的药物活性成份的非限制性实例和它们的典型用量为呼吸道药物活性成份常规抗组胺药，如右扑尔敏，约每剂1mg至4mg，以及可它敏(diphenhydramine)，每剂约10mg至50mg；非镇定类抗组胺药，如丁苯哌丁醇，约每剂30至60mg，loratadine，约每剂5至10mg，以及cetirizine，约每剂5至10mg；祛痰药，如愈创木酚甘油醚，约每剂100至200mg；镇咳药，如美沙芬，约每剂5至30mg；镇痛药，如布洛芬，约每剂100至800mg，以及扑热息痛，约每剂80至1000mg；眼药活性成分如乙酰胆碱酯酶抑制剂，如乙膦硫胆碱，约0.03％至0.25％的局部用溶液；胃肠道药物活性成份止泻药，如氯苯哌酰胺，约每剂0.1至1.0mg，以及碱式水杨酸铋，约每剂25至300mg。方法本发明的一个方面涉及预防或治疗鼻塞的方法，即将安全有效量的本发明化合物施用给正患有或者可能患有鼻塞的人或较低级的动物。这种鼻塞与人的疾病或失调有关，其中包括(但并不限于)季节性过敏性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、鼻窦炎、慢性鼻炎、以及血管舒缩性鼻炎。每次施用本化合物的剂量优选为约0.001-10mg化合物/kg，较佳为约0.01-5mg化合物/kg，更佳为约0.1-1mg化合物/kg。口服这种剂量是优选的。本发明化合物的给药频率优选为每天约1-6次，较佳地为约每天约2-4次。这种剂量和频率对于治疗其他呼吸系统疾病如耳炎、咳嗽、COPD和气喘，也是优选的。
本发明的另一方面涉及预防或治疗青光眼的方法，即将安全有效量的本发明化合物施用给正患有或者可能患有青光眼的人或较低级的动物。每次施用本化合物的剂量优选为约0.01μg-10mg化合物/kg，较佳为约0.001-1mg化合物/kg，更佳为约0.01-0.1mg化合物/kg。眼内施用这种剂量是优选的。施用本发明化合物的频率优选为每天约1-6次，较佳为约每天约2-4次。
本发明的又一方面涉及预防或治疗功能性肠道疾病例如腹泻的方法，即将安全有效量的本发明化合物施用给正患有或者可能患有腹泻的人或较低级的动物。每次施用本化合物的剂量优选为约0.001-10mg化合物/kg，较佳为约0.01-5mg化合物/kg，更佳为约0.1-1mg化合物/kg。口服这种剂量是优选的。施用本发明化合物的频率优选为每天约1-6次，较佳为每天约2-4次。
下列非限定的实施例用于阐述本发明组合物和其使用方法。
实施例4口服片剂组合物成分 每片含量(mg)本发明化合物220.0微晶纤维素(αvicel PH 102)80.0磷酸二钙 96.0热解二氧化硅(Cab-O-Sil) 1.0硬脂酸镁 3.0总计＝ 200.0一个鼻塞病人吞服一片药片，鼻塞症状基本上消除。
实施例5可咀嚼片剂组合物成分每片含量(mg)本发明化合物115.0甘露糖醇 255.6微晶纤维素(αvicel PH 101)100.8糊精化的蔗糖(Di-Pac) 199.5人造橙味香精 4.2糖精钠 1.2硬脂酸 15.0硬脂酸镁 3.0FD&C黄色#6染料 3.0热解二氧化硅(Cab-O-Sil) 2.7总计＝ 600.0
一个鼻塞病人咀嚼后吞服一片药片，鼻塞症状大大减轻。
实施例6舌下片剂组合物成分 每片含量(mg)本发明化合物7 2.00甘露糖醇2.00微晶纤维素(αvicel PH 101) 29.00薄荷香精0.25糖精钠 0.08总计＝ 33.33一片药片被置于一个鼻塞病人的舌下，让其溶解，鼻塞症状迅速地基本消除。
实施例7鼻内溶液组合物成分组份(％w/v)本发明化合物3 0.20氯化苯甲烃铵0.02乙基汞硫代水杨酸钠 0.002d-山梨醇5.00甘油0.35香料0.075纯水适量总计＝ 100.00将0.1毫升的组合物用泵式调节器喷入鼻塞病人的鼻孔。鼻塞基本上消除。
实施例8鼻内凝胶组合物成分组份(％w/v)本发明化合物4 0.10氯化苯甲烃铵0.02乙基汞硫代水杨酸钠 0.002羟丙基甲基纤维素(Metolose 1.0065SH4000)香料0.06氯化钠(0.65％)盐水 适量总计＝ 100.00将0.2毫升的组合物用滴液器滴入鼻塞病人的鼻孔。鼻塞基本上消除。
实施例9吸入气雾剂组合物成分组份(％w/v)本发明化合物6 5.0酒精33.0抗坏血酸(维生素C) 0.1醇0.1糖精钠 0.2推进剂(F12，F114) 适量总计＝ 100.00将计量吸入器两次喷射的气雾剂组合物由气喘病人吸入。气喘症状被有效缓解。
实施例10眼部用组合物成分 组份(％w/v)本发明化合物1 0.10氯化苯甲烃铵 0.01EDTA 0.05羟乙基纤维素(Natrosol M)0.50偏亚硫酸氢钠 0.10氯化钠(0.9％)盐水 适量总计＝ 100.00将0.1毫升的组合物直接滴入青光眼病人的眼睛。眼内压力明显下降。
实施例11口服液组合物成分 含量/15毫升剂量本发明化合物5 15mg马来酸氯屈米 4mg丙二醇 1.8g乙醇(95％) 1.5ml甲醇 12.5ml桉树油 7.55mg增味剂 0.05ml蔗糖 7.65g羧甲基纤维素钠(CMC)7.5mg微晶纤维素和缩甲基纤维素钠 187.5mg(αvicel RC591)
聚山梨醇酯80 3.0mg甘油 300mg山梨醇 300mgFD&C红色#40染料 3mg糖精钠 22.5mg一元磷酸钠 44mg一水合柠檬酸钠 28mg纯水 适量总计＝ 15ml将15毫升剂量的液体组合物给因过敏性鼻炎而鼻塞和流鼻涕的病人吞服。有效减轻了鼻塞和流鼻涕症状。
实施例12口服液组合物成分 含量/15毫升剂量本发明化合物830mg蔗糖 8.16g甘油 300mg山梨醇 300mg羟苯甲酸甲酯 19.5mg羟苯甲酸丙酯 4.5mg醇 22.5mg桉树油 7.5mg增味剂 0.07mlFD&C红色#40染料 3.0mg糖精钠 30mg纯水 适量总计＝ 15ml将15毫升剂量的不含酒精的液体药剂给鼻塞病人吞服。鼻塞症状基本消除。
尽管描述了本发明的具体实施例，但是对于本领域的熟练技术人员而言，很明显可以在本发明的精神和范围内对本发明作各种改动和变化。因此，在所附的权利要求书中，包括所有这些在本发明范围之内的变动形式。
权利要求
1.一种化合物，其特征在于，具有下列结构 其中，(a)R是非取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；(b)R’选自非取代的具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基；非取代的具有1-3个碳原子的烷硫基或烷氧基；羟基；硫羟基；以及卤素。(c)R″选自氢原子；非取代的C1-C3链烷基或链烯基；以羟基、硫羟基基或氨基单取代的甲基；非取代C1-C3烷硫基或烷氧基；氨基；卤素；非取代的酰胺；非取代的或以具有1-3个碳原子的链烷基或链烯基取代的酰氨基；非取代的亚砜；非取代的磺酰基和氰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征还在于，其中的R″选自氢原子，非取代的具有1至3个碳原子的链烷基或链烯基，具有1至3个碳原子的非取代的烷硫基或烷氧基，氰基，氨基和卤原子；R″以非取代的为佳。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征还在于，其中的R是甲基，而R’的烷基部分都是甲基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其特征还在于，其中的R是链烷基，以甲基为佳；R’选自甲基，乙基，甲氧基，氯，溴，以甲基为佳。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其特征还在于，R″选自氢原子，甲基，乙基，甲氧基，氰基，氯和氟，以选自氢原子，氰基和氟为佳，氢原子更佳。
6.一种药物组合物，其特征在于，它含有(a)安全有效量的权利要求1-5中任一项所述的化合物，(b)药用载体。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，它是用于制造治疗鼻塞的药物。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，它是用于制造治疗青光眼的药物。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，它是用于制造治疗腹泻的药物。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物的用途，其特征在于，它是用于制造治疗气喘的药物。
全文摘要
本发明涉及具有结构式(I)的化合物，其中(a)R是非取代的C1-C3链烷基或链烯基；和(b)R′选自非取代的C1-C3链烷基或链烯基；非取代C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；硫羟基；以及卤素；和(c)R″选自氢原子；非取代的C1-C3链烷基或链烯基；以羟基、硫羟基或氨基单取代的甲基；非取代C1-C3烷硫基或烷氧基；氨基；非取代的酰胺；非取代的或C1-C3取代的酰氨基；卤原子；非取代的亚砜；非取代的磺酰基和氰基。本发明还涉及含这种化合物的药物组合物及这类组合物用于治疗呼吸道疾病，眼病和/或肠胃疾病的用途。
文档编号A61K31/47GK1137793SQ9419453
公开日1996年12月11日 申请日期1994年12月15日 优先权日1993年12月17日
发明者T·L·卡皮斯, P·J·莫勒 申请人:普罗克特和甘保尔公司