专利名称：：聚甲酚磺醛阴道片制法及质量控制方法
技术领域：
：本发明涉及一种妇科用抗菌消炎的新药聚甲酚磺醛阴道片制法及质量控制方法。技术背景目前，滴虫、细菌、霉菌及其他细菌感染性妇科疾病严重威胁妇女健康。尽管妇科用药品种颇多，但使用及治疗均存在一定的问题:另外，目前已有聚甲酚磺醛栓和溶液上市，存在栓剂熔融流失，污染衣物，溶液使用不便的问题。本发明的目的是克服现有品种的不足，提供一种光谱、髙效、速效、稳定、患者顺应性好的新型制剂并提供质量控制方法。
发明内容乐盈VI本发明是一种主要用于妇科感染的新药物，阴道片较之栓剂、洗液、阴道泡腾片使用便利、直接、迅速，药物与病灶局部接触后，微量生理性分泌物使阴道片润湿崩解，弥漫分布，直接与病灶致病微生物接触，充分发挥治疗作用。聚甲酚磺醛的作用机制是通过强酸和蛋白凝固作用杀灭细菌、真菌和滴虫。选择性地引起坏死或病变组织及柱状上皮蛋白变性。引起血管收縮和血浆蛋白凝固而止血。聚甲酚磺醛具有广谱的抗菌作用，包括常见的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌和某些病毒，其中厌氧菌滴虫和念珠菌对之尤为敏感。但阴道乳酸杆菌菌丛却基本不受影响。使用方便，干净，不影响日常工作学习。本发明优点在于腔道局部用药，避免或减少全身用药可能的不良反应，病变部位药物有效浓度髙，有利于发挥治疗作用，有效维护阴道生理环境，提供阴道有益菌群适宜的生存条件，促进疾病康复。本发明是这样实现的(1)(1000个制剂单位)聚甲酚磺醛45~180g、填充剂乳糖30~180g、淀粉60~500g、白陶土50500g、粘合剂羟丙甲纤维素210g，助流剂二氧化硅6~50g、崩解剂微晶纤维素30~300g、交联聚维酮20200g，润滑剂硬脂酸镁l10g制成。本品的处方中辅料主耍选自但不仅限于由填充剂淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、转化糖、磷酸氢钙、白陶土、蒙脱石，崩解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钨铵，助流润滑剂二氧化硅、硬脂酸及其盐、精制氢化植物油、轻质液体石蜡、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸盐和视情况加入的表面活性剂如吐温-80、司盘-60、溴化十六烷基钾铵制成的阴道片。聚甲酚磺醛阴道片优化处方为聚甲酚磺醛90g、乳糖80g、淀粉180.0g、白陶土120g、羟丙甲纤维素3.0g、二氧化硅20.0g、微晶纤维素60.0g、交联聚维酮60g(外加20g)、硬脂酸镁4.Og制成1000片本品主要制备步骤A预处理除聚甲酚磺醛外，将辅料分别过7号筛。B聚甲酚磺醛阴道片颗粒制备称取处方景的聚甲酚磺醛和填充剂、部分崩解剂，选用适宜的黏合剂(可将表面活性剂加入其中)制粒，16S制粒，6070TC干燥，16目筛整弟丄再加入处方量的助流润滑剂和剩余崩解剂，混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。C压片选择适宜大小的梭形沖压片，片剂硬度控制在3~9kg。上述制备"L艺不限制本专业人员作出不违背本发明技术实质的改变或改进，同样属于本发明范畴。(2)本品的质景标准主要包括①融变时限取本品3片，依法检査(中国药典2005年版二部附录XB),均应在30分钟内全部融化，开孔金属圆盘可残留部分无固体硬心的软性团块。②含量测定照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附彔VD)色^^件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶或氨基键合硅胶为填充剂以甲醇_1%醋酸铵水溶液(40:60)为流动相，检测波长为285咖。理论板数按间甲鼢-6-磺酸二聚体计算不低于3000。测定法取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于间甲鼢-6-磺酸二聚体恥mg)，置50ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取间甲酚-6-磺酸二聚体对照品适量，加水制成每lml中约含70wg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中间甲酚-6-磺酸二聚体的含量，含量应在标示量的90.0~110.0%的限度范围内。具体实施方式实施例处方(1)聚甲酚磺醛90g、乳糖80g、淀粉180.0g、白陶土120g、羟丙甲纤维素3.0g、二氧化硅20.0g、微晶纤维素60.0g、交联聚维酮60g(外加20g)、硬脂酸镁4.Og制成1000片(2)制法A预处理除聚甲酚磺醛外，将乳糖、淀粉、白陶土、二氧化硅、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过7号筛。B聚甲酚磺醛阴道片颗粒制备称取处方量的聚甲酚磺醛和乳糖、淀粉、白陶土、交联聚维酮40g、微晶纤维素，用2%羟丙甲纤维素水溶液为黏合剂，16目制粒，607(TC干燥，16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁、二氧化硅和外加的交联聚维酮20g,混匀。测颗粒含药量，计算标准片重。C压片选择适宜大小的梭形冲压片，片剂硬度控制在56kg。稳定性试验1、主要试验仪器髙效液相色谱仪SPD-10ATVP岛津LC-10ATVP分析天平AY120岛津紫外可见分光光度计FWZ800-D犯岛津UV-24502、药品供试样品聚甲酚磺醛阴道片自制批号为070501070502070503对照品自制间甲酚-6-磺酸二聚体，批号0703013、加速稳定性试验方法将聚甲酚磺醛阴道片(070501070502070503)双铝包装(拟上市售包装)，在温度40土21C,相对湿度75%±5%(饱和食盐水)的条件下放置6个月，分别于O个月、l个月末、2个月末、3个月末、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量)检测。4、长期稳定性试验方法将聚甲酚磺醛阴道片(070501070502070503)双铝包装(拟市售包装)在温度25±2",相对湿度60%±10%的条件下放置。分别于O个月、3个月末、6个月末，按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量)进行检测。5、稳定性试验结果聚甲酚磺醛阴道片加速试验(相对湿度75%±5%,温度401C士2"C)下试验，长期试验(相对湿度60%±10%,温度25TC土2TC)分别连续观察6个月，其对性状、融变时限、含量等项目进行了检测，并在O月、6月末对微生物限度进行了考察，均无明显变化，符合质量标准的规定，聚甲酚磺醛阴道片质量稳定，长期稳定性试验仍在进行中，已完成的12个月表明质量稳定。包装材料对质量无影响，有效期暂定24个月.，6、影响因素试验根据中国药典2005年版附录WXC"药物稳定性试验指导原则"规定，采用中试产品的一批样品(批号070501)进行试验，试验条件分别为髙温60t:、高湿9(m(25TC)、强光(4500Lx土500Lx),分别于5、IO天取样进行测定，与O天测定结果相比较。(1)高温试验取本品适量置于培养皿中，置60"C恒温箱中放置10天，分别于第5、IO天取样测定，与O天测定结果相比较。(2)高湿试验取样品适量置培养皿中，精密称定重量，再露置于恒湿的容器中，在温度25TC,相对湿度90%的条件下放置，于5、IO天取样测定，与O天测定结果相比较。(3)强光照射取适量样品摊于培养皿中，露置于4500士500Lx照度放置，并于5、IO天取样测定，与0天测定结果相比较。结果依照药典规定，将聚甲鼢磺醛阴道片在髙温、髙湿、强光照射下裸露放置10天，并在第5天、IO天对性状、片重、含量进行了考察，与O天结果相比较，除片重和高湿环境下的片吸湿增重外，含量无明显变化，符合质量标准的规定。聚甲酚磺醛阴道片在离温、髙湿、强光照射下质量稳定。安全性试验1、聚甲酚磺醛阴道片粘膜刺激性试验1.l试验目的观察聚甲酚磺醛阴道片多次置入兔阴道后，对家兔阴道粘膜产生的刺激反应情况，提示药物临床应用后粘膜可能出现的炎症、组织变性等不良反应。1.2试验材料1.2.l受试药物聚甲酚磺醛阴道片批号070501,阴性对照品除不含治疗药物外，其余同聚甲酚磺醛阴道片.1.2.2实验动物动物品种日本大耳白兔,提供单位河南省科学技术交流中心提供,许可证号scxk2005-0002,动膝级别普通级，体重、性别2.02.5kg，雌性、无孕。动物数12只饲养条件普通级动物房，每笼l只，温度20土31C;湿度50%_70%;光照时间12小时。自由饮食。在实验室观察3天，未见异常。1.3试验方法将动物随即分成2组，每组6只，分别为用药组和阴性对照组。用特制的工具，缓慢将聚甲酚磺醛阴道片置入家兔阴道深部，阴性对照组用相同方法给药。每天给药1次，连续给药7天。末次给药24小时、48小时分别处死半数动物，剖开阴道，温水冲去残留物，观察给药处粘膜变化情况并取材，置1讽的甲醛中固定后，进行病理组织学检査。1.4试验结果给药期间，各组家兔全身状况良好，动物活动自如，毛发光泽，进食及大小便正常，阴道口处无异常分泌物，未见明显异常反应；各组家兔阴道黏膜组织肉眼观察未见充血、红肿、破损及糜烂等现象，病理组织学检査结果，用药组及阴性对照组各例阴道黏膜组织结构完整，未见出血、炎症及坏死，结果见表l。表l聚甲酚磺醛阴道片局部给药后对兔阴道黏膜组织肉眼及组织学检查结果组别_肉眼观察_病理学检査阴性对照组未见阴道黏膜充血、红肿、破损及糜烂黏膜结构完整，未见糜烂、炎等异常反应症及坏死聚甲酚磺醛阴道未见阴道黏膜充血、红肿、破损及糜烂黏膜结构完整，未见糜烂、炎片等异常反应症及坏死1.5评价与结论在本试验条件下，聚甲酚磺醛阴道片对受试动物阴道粘膜无刺激性作用。2聚甲酚磺醛阴道片皮肤过敏性试验2.1试验目的通过动物皮肤重复接触受试物后，观察机体免疫系统反应在皮肤上的表现。2.2试验材料2.2.1受试药物:聚甲酚磺醛阴道片批号070501:试验用药将聚甲酚磺醛阴道片研成粉末状，用0.9%氯化钠注射液调成糊状(浓度约40%),用前配制:对照品0.9%氯化钠注射液，06091344,河南竹林众生制药有限公司提供。2.2.2实验动物动物品种健康Hartley豚鼠。提供单位河南省科学技术交流中心提供。体重、性别300350g,雌雄各半。动物数40只饲养条件普通级动物房，每笼5只，温度20±3";湿度30%-70%;光照时间12小时，自由饮食。在实验室观察5天，未见异常。阳性致敏物2,4-二硝基氯代苯(DNCB),天津市光复精细化工研究所生产，批号20030217。致敏用70%乙醇配成1%溶液备用。激发将上液稀释成0.1%备用。2.3试验方法2.3.1试验分组将豚鼠按体重性别随机分成三组，第一组20只，给受试物聚甲酷磺醛阴道片，第二组IO只，为空白对照(给生理盐水)，第三组10只，为阳性物对照组(给DNCB)。2.3.2试验主耍步骤2.3.2.1.于给受试物前24小时将豚鼠背部两侧毛用电动剃刀去除，去毛范围每侧约4X6平方厘米。2.3.2.2.致敏接触取聚甲酚磺醛阴道片糊状物0.2ral均匀涂在动物左侧脱毛区。用薄膜覆盖，外敷纱布，而后用胶布粘贴固定，持续6小时。第7天和第14天，以同样方法重复一次。空白对照组给生理盐本0.2ml;阳性对照组给r)6二硝基氯代苯0.2ml，方法同上。2.3.2.3激发接触于末次给受试物致敏后14天，将聚甲酚磺醛阴道片糊状物0.2ml涂于豚鼠背部右侧脱毛区，空白对照组用生理盐水0.2ml、阳性对照组用0.W二硝基氯代苯0.2ml，给药方法同上。6小时后去掉受试物，即刻观察，然后于24、48、72小时再次观察皮肤过敏反应情况，按表1评分。表l皮肤过敏反应评分标准<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>中度红斑2重度红斑3水肿性红斑4水肿形成无水肿0轻度水肿1中度水肿2重度水肿_^反应平均值=(红斑形成总分+水肿形成总分)/合计动物数2.4、结果判断与评价根据试验组与对照组豚鼠皮肤反应的差别，按表l判断聚甲酚磺醛阴道片对皮肤过敏反应性质。结果:首次致敏后6小时，除去覆盖物后观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有6只出现轻度红斑，72小时后逐渐消退；第二次致敏后，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有5只出现中度红斑3只出现轻度水肿；第三次致敏后，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无明显变化，阳性对照组有7只出现中度红斑4只水肿。激发后不同时间观察，生理盐水对照组、用药组动物皮肤无红斑及水肿，无皮肤过敏反应；阳性组不同时间观察结果见表2表2聚甲酚磺醛阴道片皮肤过敏试验反应评价<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2.5结论各组动物按上述方法给药后，用药组、生理盐水组均未有红斑和水肿形成，聚甲酚磺醛阴道片皮肤过敏反应呈阴性。权利要求1聚甲酚磺醛阴道片制法及质量控制方法，其特征在于处方(1000个制剂单位)聚甲酚磺醛45～180g、填充剂乳糖30～180g、淀粉60～500g、白陶土50～500g、粘合剂羟丙甲纤维素2～10g，助流剂二氧化硅6～50g、崩解剂微晶纤维素30～300g、交联聚维酮20～200g，润滑剂便脂酸镁1～10g制成。辅料主要选自但不仅限于由填充剂淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇、转化糖、磷酸氢钙、白陶土、蒙脱石，崩解剂羧甲基淀粉钠、微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钨铵，助流润滑剂二氧化硅、硬脂酸及其盐、精制氢化植物油、轻质液体石蜡、聚乙二醇4000和6000、滑石粉、十二烷基硫酸盐和视情况加入的表面活性剂如吐温-80、司盘-60、溴化十六烷基钾铵制成的阴道片。全文摘要本发明涉及一种妇科用抗菌消炎的新药聚甲酚磺醛阴道片制法及质量控制方法，聚甲酚磺醛具有广谱的抗菌作用，包括常见的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌和某些病毒，其中厌氧菌滴虫和念珠菌对之尤为敏感。但阴道乳酸杆菌菌丛却基本不受影响，优点在于腔道局部用药，避免或减少全身用药可能的不良反应，病变部位药物有效浓度高，有利于发挥治疗作用，有效维护阴道生理环境，提供阴道有益菌群适宜的生存条件；其1000个制剂单位处方为聚甲酚磺醛45～180g、填充剂乳糖30～180g、淀粉60～500g、白陶土50～500g、粘合剂羟丙甲纤维素2～10g，助流剂二氧化硅6～50g、崩解剂微晶纤维素30～300g、交联聚维酮20～200g，润滑剂硬脂酸镁1～10g制成。文档编号A61K31/795GK101234091SQ20081004927公开日2008年8月6日申请日期2008年2月28日优先权日2008年2月28日发明者王世锋申请人:王世锋