专利名称：一种甲钴胺片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种甲钴胺片及制备方法，具体涉及一种能够有效控制甲钴胺片中有关物质含量，并降低生产工时及能源消耗的制备方法。
背景技术：
甲钴胺是一种维生素B12，其结构是以钴离子为中心的大环络合物，维生素B12与甲钴胺的关系是甲钴胺是维 生素B12中的一种。维生素B12有多种形式，常见的有氰钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺和羟钴胺；其中甲钴胺和腺苷钴胺是辅酶型维生素B12，也只有这两种维生素B12才能被人体直接利用，其它维生素B12需要在细胞内转化为这两种型式才能被利用。腺苷钴胺是维生素B12的一种，对于治疗维生素B12的缺乏症是比较有效的。现在已知腺苷钴胺和甲钴胺是辅酶型的维生素B12，它们才可以参与人体的生化反应。而其它维生素B12需要在细胞中转化成它们的形式后才能参与人体的生命活动。所以腺苷钴胺是一种不错的维生素B12。甲钴胺为维生素B12的甲基化活性制剂。其中心钴分子上有一甲基，可参与物质的甲基转换，因而易于转运至神经细胞的亚微结构，如细胞核、线粒体、核糖体等，促进神经细胞中核酸、蛋白质及脂质的合成。甲钴胺为蛋氨酸合成酶的辅酶，能使同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，从而形成胸腺嘧啶和DNA，为轴突结构蛋白质合成中的重要一环，因而有助于轴突的再生。此外，还可促进神经细胞的脑磷脂合成卵磷脂，后者为髓鞘、核糖体膜、线粒体突触及各种受体的主要成分。临床研究证实甲钴胺口服和肌肉注射皆对糖尿病神经病变有明显的治疗作用，还可用于周围神经病，因缺乏维生素B12引起的巨红细胞性贫血等。在众多的文献中都指出甲钴胺是一种见光极易分解的物质如在甲钴胺分散片及其制备方法(200510105797. 2)专利中指出避光操作，但传统湿法制粒是无法完全避光的。另在一种新型甲钴胺缓释胶囊及其制备方法(201010156241. 7)也提出在胶囊颗粒制备过程中避光操作，但同样存在难度。从目前市售口服固体剂型统计，共有I个分散片批文、15个普通片批文、12个胶囊批文，其中多数胶囊剂为颗粒填充至硬胶囊，因此多数生产工艺都涉及制粒及包衣步骤，在此过程中的有关物质(如氰钻胺及轻钻胺等)的控制及此过程的效率提高均对甲钴胺的产业化有重要作用。

发明内容
本发明的目的在于提供一种杂质所占比例极低的甲钴胺片。本发明目另一目的，在于提供该甲钴胺片的制备方法，该方法能适用于工业化批量生产，控制甲钴胺在光源(全波长光源)中暴露时间，与传统制备方法相比极大的节省能源消耗和人员工时。本发明采用的技术方案是
一种甲钴胺片，由甲钴胺粉末与包衣填充剂混合后在避光条件下用欧巴代包衣制成甲钴胺包衣颗粒，再添加药学上可接受的片剂辅料(即压片时所添加的辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等)经压片制得所述的甲钴胺片，制备所述甲钴胺片的原辅料质量配比如下(以下为制备过程中所用的药用原料或辅料，不包括制备过程中所使用的水):原料甲钴胺I份包衣辅料包衣填充剂28 40份欧巴代质量为甲钴胺和包衣填充剂总质量的8 12% 片剂辅料
崩解剂8 16份 压片填充剂140 丨60份 润滑剂1.6 3.2份 助流剂1.6—3.2份;所述包衣填充剂为下列之一或其中两种以上的混合物甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素；所述崩解剂为下列之一或其中两种以上的混合物羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮；所述压片填充剂为下列之一或其中两种以上的混合物甘露醇、乳糖、微晶纤维素；可选用直接压片甘露醇、直接压片乳糖、直接压片微晶纤维素。所述润滑剂为硬脂酸镁；所述助流剂微粉硅胶。本发明还涉及所述的甲钴胺片的制备方法，所述方法包括(I)包衣液配制按配方量，称取欧巴代用纯水溶解，配制成30% (w/w)的溶液，即为包衣液；(2)颗粒包衣避光(避全波长光源，也可增加安全光源)条件下，取配方量的甲钴胺和包衣填充剂，混合均匀后置于流化床内，将包衣液以底喷的方式均匀喷洒在混合粉末表面，制成含甲钴胺的包衣颗粒；包衣进风温度控制在40°C ±5°C，雾化压力为I. 8 2pa ；(3)压片将含甲钴胺的包衣颗粒与崩解剂、压片填充剂、润滑剂和助流剂混合均匀，压片，制得所述甲钴胺片。所述含甲钴胺的包衣颗粒与其他辅料在混合机内进行混合，混合时间为lOmin，将总混后的颗粒进行压片，压片硬度控制在20旷30N。颗粒包衣时安全光源优选为红色光源，经过发明人对3种不同发光原理(包括钨丝灯、节能荧光灯、LED灯)的红色光源的反复试验，并采用HPLC法通过比较三种光源产生的300LUX位置的甲钴胺有关物质的产生的情况(以有关物质峰与甲钴胺峰面积比例计)，如下表显示LED红光下甲钴胺有关物质产生比例最少。因此安全光源优选为LED红色光源。
权利要求
1.一种甲钴胺片，由甲钴胺粉末与包衣填充剂混合后在避光条件下用欧巴代包衣制成甲钴胺包衣颗粒，再添加药学上可接受的片剂辅料经压片制得所述的甲钴胺片，制备所述甲钴胺片的原辅料质量配比如下 原料甲钴胺I份 包衣辅料 包衣填充剂28 40份 欧巴代质量为甲钴胺和包衣填充剂总质量的8 12% 片剂辅料崩解剂8 16份 压片填充剂140 160份 润滑剂1.6 3.2份 助流剂1.6 3.2份; 所述包衣填充剂为下列之一或其中两种以上的混合物甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素； 所述崩解剂为下列之一或其中两种以上的混合物羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮； 所述压片填充剂为下列之一或其中两种以上的混合物甘露醇、乳糖、微晶纤维素； 所述润滑剂为硬脂酸镁； 所述助流剂微粉硅胶。
2.如权利要求I所述的甲钴胺片的制备方法，所述方法包括 (1)包衣液配制按配方量，称取欧巴代用纯水溶解，配制成30%的溶液，即为包衣液； (2)颗粒包衣避光条件下，取配方量的甲钴胺和包衣填充剂，混合均匀后置于流化床内，将包衣液以底喷的方式均匀喷洒在混合粉末表面，制成含甲钴胺的包衣颗粒； (3)压片将含甲钴胺的包衣颗粒与崩解剂、压片填充剂、润滑剂和助流剂混合均匀，压片，制得所述甲钴胺片。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤(2)在LED红色光源下进行。
全文摘要
本发明提供了一种有关物质极低，同时崩解迅速的甲钴胺片。一种甲钴胺片，由甲钴胺粉末与包衣填充剂混合后在避光条件下用欧巴代包衣制成甲钴胺包衣颗粒，再添加药学上可接受的片剂辅料经压片制得所述的甲钴胺片。本发明中针对对光极其敏感的甲钴胺的工艺流程较传统的先压片后包衣，改进为先包衣后压片。通过先进的粉末包衣的技术，将甲钴胺在第一步工序就进行避光处理的完成对其的保护，使后道的工序中能够摆脱光源对甲钴胺的影响，在控制有关物质的手段上优于传统的全程避光操作，且节省了包衣时间，提高了效率。
文档编号A61K31/714GK102716102SQ20121017883
公开日2012年10月10日 申请日期2012年5月30日 优先权日2012年5月30日
发明者徐春玲, 徐秀卉, 徐鹏鹤, 金朱明, 陆振宇, 黄海波 申请人:杭州康恩贝制药有限公司