专利名称：一种含有吉非替尼的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有吉非替尼的药物组合物，该药物组合物具体为含有吉非替尼的片剂，该吉非替尼片剂可持续、平稳地释放活性成分发挥药效，属于药物制剂领域。
背景技术：
吉非替尼(化学名N-(3-氯-4-氟苯基)-7_甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺)，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR TK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的三线、二线甚至一线治疗。吉非替尼片(商品名“Iressa”，易瑞沙)由英国阿斯利康制药有限公司首先研制开 发(常称为原研)，2003年被美国、日本批准作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市，其在亚裔人群中有效率较高。随后的研究表明，其疗效与EGFR突变密切相关，并于2009年7月I日获欧盟药品管理局批准上市为靶向治疗药物，用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线治疗。2004年12月份，“易瑞沙”进入中国，用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2010年底，“易瑞沙”在我国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。目前，全世界范围只有阿斯利康制药有限公司和印度NATCO Pharma公司生产销售该品种，由于易瑞沙(阿斯利康产吉非替尼片，下同)价格昂贵(约600元/片)，许多患者不得不选择使用相对便宜的印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片，但通过对比研究发现，印度NATCO Pharma公司生产的吉非替尼片剂的体外溶出非常差。固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验可以在一定程度上预测其体内行为。吉非替尼在BCS (生物药剂分类系统)中属于低溶解性-高渗透性药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，具有较好的体内外相关性；即通过体外不同介质中测定的溶出曲线可以间接反映体内药物释放过程；因此，吉非替尼制剂在不同溶出介质中的体外溶出可以作为评价药物疗效的重要指标。吉非替尼为难溶性药物，其在水溶液中的溶解性呈pH依赖性，即在pH越低的水溶液中溶解度越大，在PH值7左右的水中几乎不溶，因此，欧、美对于本品的体外溶出测定，均选用5%的吐温-80水溶液为溶出介质，该条件下印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片60分钟仅溶出30%左右，90分钟时溶出度没有明显上升，说明大量吉非替尼根本没有释放出来，也就无法达到治疗有效浓度。而易瑞沙是如何实现难溶性的吉非替尼持续、稳定释放，至今没有任何文献或书籍对其进行研究、揭示。此外，在对市场上的易瑞沙的试验研究发现，其稳定性并不理想，接近效期产品的溶出曲线发生了明显改变，即使在非常容易释放的盐酸溶液中，45分钟溶出度也由99%下降为75%左右，已经不能达到该药品的质量标准要求。也就是说，该药品在体内的释放已经不能很好的达到治疗所需的速度，这无疑会导致疗效的下降，轻则延长治愈周期，重则延误治疗最佳时期以致患者失去康复的机会。因此，急需提供一种能够持续、稳定且完全释放吉非替尼，且具有良好稳定性、依从性的吉非替尼制剂，使广大患者多一种质优价廉、安全有效的药品选择。

发明内容
本发明的目的是提供了一种质优价廉的吉非替尼的片剂，该制剂具有药物释放持续、稳定且完全的特点，具有良好的生物利用度及稳定性。为解决目前存在的技术问题，本发明采用如下技术方案本发明提供了一种含有吉非替尼的药物组合物，该药物组合物为吉非替尼片剂，该吉非替尼片剂含有效治疗量的吉非替尼，以片中的吉非替尼总量为100%计，该吉非替尼 的粒度分布范围为D(0.1) =2 6 μ m，D (O. 5) =11 20 μ m, D (O. 9) =35 50 μ m。D代表粉体颗粒的直径，D (O.1)又可写为D10，是指一个样品的累计粒度分布百分数达到10%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒占90%，小于它的颗粒占10%。同理，D (O. 5)的物理意义是小于它的颗粒占50% ;D (O. 9)的物理意义是小于它的颗粒占90%。因此，本发明所述吉非替尼片剂含有的吉非替尼的粒度分布范围可以解释为，90%吉非替尼的粒度小于50um且大于35um, 50%吉非替尼的粒度小于20um且大于Ilum,以及10%吉非替尼的粒度小于6um且大于2um。吉非替尼片临床应用的十年内，广泛应用于既往接受过化学治疗的局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌的治疗，尤其是对治疗非小细胞腺性肺癌且基因突变的患者总有效率高达50%，特别是在亚洲，疗效更为显著，有效率达70%以上。而国内外对吉非替尼的制剂研究并不多，全世界范围内，目前已上市的只有英国阿斯利康制药有限公司生产吉非替尼片(易瑞沙)，和印度NATCO Pharma生产的仿制品吉非替尼片(该品种目前只在印度销售)。其中印度NATCO Pharma公司仿制的吉非替尼片，其质量和疗效都没有得到权威部门和广大临床医生的认可，且临床上出现将易瑞沙替换成印度吉非替尼片后出现病情反复甚至恶化的病例。该现象在一定程度上说明将吉非替尼做成质量稳、疗效佳且便于服用的制剂并非易事。易瑞沙研发时曾做过药理实验，对吉非替尼释放速度对药效的影响进行了考察，从而得到药效最佳的现在市售易瑞沙，因此，本发明以易瑞沙的溶出曲线为标准进行研究。为了使本发明的吉非替尼片剂在5%的吐温-80水溶液介质中达到与易瑞沙释放速度相当的效果，发明人试验过多种方法，比如在处方中添加崩解剂、增溶剂及将原料微粉化等。结果发现加快速崩解速度对吉非替尼的溶出速度影响不大，特别是30分钟以后；不同品种及用量的增溶剂效果也非常有限；只有微粉化处理后(粒度约IOMffl)的吉非替尼片溶出很快，10分钟即可达到50%以上，但又产生了突释问题(临床表现为吸收药物过快过，毒副作用增加)，因此，常规的解决难溶性药物溶出问题的方法均不能使吉非替尼片达到持续、平稳且完全释放的要求。经过大量实验与分析，申请人发现吉非替尼的粒度对其片剂的溶出有显著影响，该影响并非像常规难溶性药物那样的越细(粒度越小)越好，而是与在一定范围内的不同粒度的分布有关，即，当吉非替尼的粒度分布范围为=D(O.1) =2 6 μ m，D(O. 5) =11 20 μ m，D (O. 9) =35^50 μ m (以吉非替尼总量为100%计，下同)时，本发明所述的吉非替尼片剂的溶出曲线与易瑞沙相似，4值(相似因子)不低于60。该粒度范围及具体分布情况在本领域现有技术中没有任何公开或教导，结合本领域公知常识通过有限次试验也无法得出。为使本发明的吉非替尼片剂中的吉非替尼释放更加平稳，所用吉非替尼的粒度分布范围优选为D(0.1) =2 5 μ m，D(O. 5) =11 18 μ m，D(0. 9) =35 45 μ m ;更优选为D (O.1) =3 4 μ m，D (O. 5) =13 16 μ m，D (O. 9) =37 43 μ m,此时，本发明吉非替尼片剂的溶出曲线与易瑞沙的f2值不低于75。在一优选实施例中，选用粒度分布为D(0.1) =3 μ m, D (O. 5) =13 μ m, D (O. 9) =40 μ m
的吉非替尼制得的本发明吉非替尼片剂，其溶出曲线与易瑞沙相比非常相似，f2值高达87。通过对市场上的易瑞沙的试验研究发现，其稳定性较差，接近有效期产品的溶出曲线与较新生产产品有明显差异，整体溶出减慢，总溶出度降低，基于体内外相关性的原 贝U，可以推断该药品在体内的释放已经不能很好的达到治疗所需的速度，这无疑会导致疗效的下降，轻则延长治愈周期，重则延误治疗最佳时期以致患者失去康复的机会。为此，申请人对本发明所述的吉非替尼片剂进行了长期稳定性24个月的考察，结果其含量、有关物质及溶出曲线均没有显著变化，稳定性良好，可以保障病患的治疗效果。本发明吉非替尼片剂中还含有本领域常规剂量的药用辅料，该药用辅料为本领域常规的片剂用辅料，该片剂用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、润湿剂、润滑剂。吉非替尼遇光稳定性差，因此本发明吉非替尼片剂的药物辅料中优选含有薄膜包衣预混剂，特别是胃溶型的薄膜包衣预混剂，该胃溶型薄膜包衣预混剂组成包括聚乙烯醇、聚乙二醇300、二氧化钛、黄氧化铁和红氧化铁。所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或几种，优选乳糖、微晶纤维素中一种或其组合；所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选交联羧甲基纤维素钠；所述的增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、硬脂酸磺酸钠一种或几种，优选十二烷基硫酸钠。本发明还提供了上述的吉非替尼片的制备方法，该方法包括(I)取吉非替尼与填充剂、崩解剂、增溶剂混合均匀；⑵将粘合剂溶于润湿剂，加入到步骤⑴所得混合物中制软材，制粒、干燥；(3)将润滑剂加入到步骤⑵所得干颗粒中，混匀，压片得片芯；⑷将薄膜包衣预混剂加水配成包衣液，对步骤⑶所得的片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。上述的吉非替尼片的制备方法进一步为(I)取吉非替尼与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠混匀；(2)将聚维酮K30溶于水制成粘合剂，加入到步骤⑴所得混合物中制软材，制粒、
干燥、整粒；⑶取硬脂酸镁加入到步骤⑵所得干颗粒中，混匀，压片得片芯；⑷将胃溶型薄膜包衣预混剂加水配成包衣液，对步骤⑶所得的片芯进行包衣，得到本发明所述吉非替尼片剂。本发明还提供了所述吉非替尼片剂在制备治疗既往接受过化学治疗的局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌的药物中的应用。发明人进一步通过实验验证吉非替尼粒度分布对吉非替尼片剂溶出的影响。再次重申以下实验只是本发明研制过程中众多试验中的例举性实验，并未涵盖和穷尽了发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用那些数据来阐述吉非替尼粒度分布对本发明吉非替尼片剂溶出的影响。一、本发明的吉非替尼片剂处方筛选1、供试样品按表1、表2中处方1-9及说明书所述制备方法制备吉非替尼片。2、实验方法以5% (v/v)吐温-80水溶液为溶出介质，考察供试样品的溶出曲线。
操作方法溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)转速每分钟50转；取样时间10、20、30、45、60分钟；供试品溶液取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，加溶出介质稀释至刻度；对照品溶液10μ8/ml ;测定方法:UV法；测定波长334nm。3、实验结果详见表1、表2。表I吉非替尼片剂崩解剂处方筛选
权利要求
1.一种含有吉非替尼的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为吉非替尼片齐U，该片剂含有效治疗量的吉非替尼，该吉非替尼的粒度分布范围为D(0.1) =2^6 μ m, D (O. 5) =1Γ20 μ m，D (0. 9) =35 50 μ m。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述吉非替尼的粒度分布范围为 D (O.1) =2 5 μ m，D (O. 5) =1 Γ 8 μ m, D (O. 9) =35 45 μ m。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述吉非替尼的粒度分布范围为 D (O.1) =3 4 μ m，D (O. 5) =13 16 μ m, D (O. 9) =37 43 μ m。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述吉非替尼的粒度分布为 D (O.1) =3 μ m, D (O. 5) =13 μ m, D (O. 9) =40 μ m。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中还含有本领域常规剂量的药用辅料，该药用辅料为本领域常规的片剂用辅料，该片剂用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、润湿剂、润滑剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其中增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、硬脂酸磺酸钠中的一种或几种。
9.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其中，所述药物组合物为吉非替尼片剂， 该吉非替尼片剂还含有本领域常规的片剂用辅料，该片剂用辅料为填充剂、崩解剂、粘合齐 、增溶剂、润湿剂、润滑剂、薄膜包衣预混剂，该方法包括(1)取吉非替尼与填充剂、崩解剂和增溶剂混合均匀；⑵将粘合剂溶于润湿剂，加入到步骤⑴所得混合物中制软材，制粒、干燥；⑶将润滑剂加入到步骤⑵所得干颗粒中，混匀，压片得片芯；⑷将薄膜包衣预混剂加水配成包衣液，对步骤⑶所得的片芯进行包衣，得所述吉非替尼片剂。
10.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗既往接受过化学治疗的局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及含有吉非替尼的药物组合物，具体地说是一种含有吉非替尼的片剂，该吉非替尼片剂采用粒度分布为D(0.1)=2~6μm，D(0.5)=11~20μm，D(0.9)=35~50μm的吉非替尼制成，其能持续、平稳释放有效成分、对既往接受过化学治疗的局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌达到良好的治疗效果。
文档编号A61P11/00GK103006608SQ20121056666
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月24日 优先权日2012年12月4日
发明者姚俊华 申请人:姚俊华