专利名称：氨肽酶n抑制剂及制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，尤其涉及氨肽酶N抑制剂及制备方法和在抗肿瘤方面的用途。
背景技术：
氨肽酶N(APN，⑶13)是一族II型膜结合糖蛋白，分子量约为150 kDa，属于锌离子依赖性金属蛋白酶，以膜结合的同源二聚体形式存在，参与多种生物功能肽N-端中性氨基酸的降解。氨肽酶N广泛分布于人体内多种类型的细胞，包括造血器官的基质细胞，新生血管内皮细胞，各种上皮细胞包括肾脏近曲小管上皮细胞、胆管上皮细胞和小肠刷状缘上皮细胞等；也分布于成纤维细胞、白血病细胞、间叶细胞肿瘤细胞、卵巢癌细胞及多种高转移性肿瘤细胞的表面。APN参与机体的多种生理调节，尤其在肿瘤发生、发展、侵袭转移、凋亡、肿瘤血管生成以及病毒感染中发挥重要的作用。1)氨肽酶N在肿瘤细胞表面高水平表达。该酶可降解细胞外基质，从而促进肿瘤细胞侵袭与转移。细胞外基质是机体阻挡恶变细胞侵袭转移的天然屏障，在维持细胞连接的稳定性和细胞间信号传导中起着非常重要的作用。细胞外基质的降解还能通过促进存在于其中的生长因子的释放而促进肿瘤的生长增殖(Sato Y,Biol. Pharm. Bull., 2004， 27(6) 772-776 ； Saiki, I. ； et al. Int. J. Cancer. , 1993，54，137 ；Menrad Α., Speicher D. , Wacker J. , et al. Cancer Res. , 1993，53(6) 1450-1455)。2)氨肽酶 N能够刺激血管内皮细胞释放肿瘤微血管形成相关因子，帮助增生的新生内皮细胞向细胞间基质侵袭并形成管腔结构，促进肿瘤血管生成。APN在新生血管内皮细胞高表达，血管生成是肿瘤生长和转移的第一步。3)ΑΡΝ作为血管内皮细胞表面的肿瘤细胞归巢模序NGR受体，可协助内皮细胞在肿瘤组织的诱导下归巢，从而促进肿瘤诱导的血管生成。4)ΑΡΝ在粒细胞及淋巴细胞表面大量表达，同时也参与了 T淋巴细胞依赖的炎症反应，以及降低了细胞对其抗原的识别能力，削弱巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，抑制和屏蔽各种免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡作用。5)氨肽酶N参与内源性镇痛物质内啡肽和脑啡肽的降解，导致疼痛。6)氨肽酶N降解血管紧张素III，在肾素-血管紧张素系统中发挥调节机体血压的作用(Mitsui, Τ. ； et al. Biol. Pharm. Bull., 2004, 2 , 768.)
随着肿瘤早期诊断手段的不断进步，手术成为治疗肿瘤的重要手段，然而恶性肿瘤转移则成为手术治疗肿瘤的主要障碍和肿瘤患者复发及死亡的主要原因。近年来，随着各国专家对APN的研究逐年深入，人们发现，APN在降解细胞间基质、促进肿瘤侵袭转移和血管生成方面具有重要作用，因此，开发APN抑制剂作为抗肿瘤转移和抗血管生成药物越来越受到各方面的关注。十几年以来，对APN抑制剂的研究开发极为迅速，但至今为止只有唯一一个上市药物——乌苯美司。乌苯美司(Ubenimex)作为一个具有含β _氨基酸的类二肽结构，目前作为免疫增强剂用于白血病的治疗，是从橄榄网状链霉菌Gti^ptomyces olivorecticuli)的培养液中分离得到的，全合成代价昂贵，来源有限。因此，开发来源途径便利小分子APN抑制剂成为抗肿瘤药物变得非常有意义。

发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的不足，提供了一种氨肽酶N抑制剂，该化合物在针对于氨肽酶N活性筛选、机制实验和体内药效学测试中发现，其活性优于目前唯一上市的乌苯美司。同时本发明还提供了氨肽酶N抑制剂的制备方法和在抗肿瘤治疗方面的用途。为解决上述技术问题，本发明的技术方案为氨肽酶N抑制剂，化学名为: ⑶-4-甲基-2- (3-萘基-1-基甲基_脲基)_戊酰基羟胺。化合物(I)结构式如下
权利要求
1.氨肽酶N抑制剂，化学名为⑶-4-甲基-2-(3-萘基-1-基甲基-脲基)-戊酰基羟胺，具有结构式(I)的化合物
2.氨肽酶N抑制剂的制备方法，其特征在于以1-萘甲胺为原料，经三光气转化为萘甲基异氰酸酯，与L-亮氨酸甲酯缩合形成相应的脲基中间体，其甲酯部分转化为异羟肟酸得到化合物(I)，反应式如下 合成路线上述合成路线中的试剂和反应参数为(a)三光气，甲苯，回流，3小时；(b)亮氨酸甲酯盐酸盐，三乙胺，二氯甲烷，室温，一小时；(c)盐酸羟胺，氢氧化钾，甲醇，一小时。
3.氨肽酶N抑制剂的应用，用于制备和开发与氨肽酶N活性和表达异常相关的哺乳动物疾病的药物。
4.根据权利要求3所述的氨肽酶N抑制剂的应用，其特征在于所述的与氨肽酶N活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括癌症、炎症、多发性硬化症、免疫抑制性疾病或组织溃疡、牙周病、大疱性表皮松懈症和白血病等。
全文摘要
本发明属于药物技术领域，尤其涉及氨肽酶N抑制剂及制备方法和在抗肿瘤方面的用途。本发明的技术方案为氨肽酶N抑制剂，化学名为(S)-4-甲基-2-(3-萘基-1-基甲基-脲基)-戊酰基羟胺。化合物(I)结构式如下本发明氨肽酶N抑制剂的药效学作用通过体外APN抑酶实验、体外抗肿瘤细胞侵袭、抗血管生成和小鼠体内抗黑色素瘤人工转移和血管生成实验来评价。
文档编号A61P35/02GK102382014SQ201110265368
公开日2012年3月21日 申请日期2011年9月8日 优先权日2011年9月8日
发明者宿莉, 徐文方 申请人:潍坊博创国际生物医药研究院