专利名称：一种多种维生素冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于维生素制剂领域，更具体地，为一多种维生素冻干制剂。
背景技术：
维生素在生理上是参与新陈代谢的必需的物质，是机体酶系统中辅酶的重要组成成份，维生素缺乏时，人体内某些酶失调导致物质代谢上发生障碍，甚至引起各种疾病。
维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，它与蛋白质、脂肪、糖等其它营养素不同，维生素是一类低分子化合物，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，在食物中与脂类共同存在，在肠道吸收时也与脂类吸收有关，排泄效率低，故摄入过多时，可在体内蓄积，产生有害作用，甚至发生中毒。水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12、PP等)及维生素C。水溶性维生素的特点①溶于水，不溶于脂肪及有机溶剂；②容易从尿中排出体外，且排出效率高，故大量食入一般不会产生蓄积和毒害作用；③绝大多数以辅酶或辅基形式参加各种酶系统工作，在中间代谢的许多环节中都起着极重要的作用；④其体内营养水平多数都可在血液和尿中反映出来。
维生素B1的药理作用维生素B1(盐酸硫胺)结合三磷酸腺苷形成维生素B1焦磷酸盐(二磷酸硫胺，辅羧酶)，是碳水化合物代谢时所必需的辅酶；维生素B1能抑制胆碱酯酶的活性，缺乏时胆碱酯酶活性增强，乙酰胆碱水解加速，致神经冲动传导障碍，影响胃肠、心肌功能。
核黄素磷酸钠的药理作用核黄素磷酸钠在体内以黄素单核苷酸(FMN)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的形式存在。而FMN和FAD是体内许多氧化还原酶的辅酶，在氧化还原反应中起着递氢的作用。此外，B2对维持皮肤、粘膜和视觉的正常机能均有重要作用。维生素B2可防治口腔溃疡，皮肤炎，阴囊炎，维持眼睛的正常功能，维生素B2参与糖、蛋白质、铁、维生素B1、维生素A等代谢。
D-泛醇的药理作用D-泛醇(右泛醇)在体内是合成辅酶A的原料，而辅酶A是有关酰化作用的辅酶，在糖、脂肪和蛋白质代谢过程中转移乙酰基具有很重要的作用。可促进皮肤，粘膜更新，有利于头发的生长和红血球的生成。
烟酰胺的药理作用与烟酸相似，为辅酶和辅酶的组成部分。参与体内的代谢过程，为脂类代谢、组织呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。但无扩张血管作用。此外，本品尚有防治心脏传导阻滞和提高窦房结功能及抗快速型实验性心律失常的作用，能显著改善维拉帕米引起的心率减慢和房室传导阻滞。
维生素B6的药理作用维生素B6(盐酸吡哆辛)在体内与ATP经酶作用生成具有生理活性的磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺。本品是某些氨基酸的氨基转移酶、脱羧酸及消旋酶的辅酶，参与许多代谢过程。
叶酸的药理作用叶酸系由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性B族维生素，为机体细胞生长和繁殖必须物质。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸(THFA)，后者与多种一碳单位(包括CH3、CH2、CHO等)结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。THFA在丝氨酸转羟基酶的作用下，形成N5，10甲烯基四氢叶酸，能促使尿嘧啶核苷酸(dUMP)形成胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)，后者可参与细胞的DNA合成，促进细胞的分裂与成熟。在DNA合成过程中，脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，其间所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。叶酸缺乏时，DNA合成减慢，但RNA合成不受影响，结果在骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞，尤以红细胞最为明显，及时补充可有治疗效应。
生物素的药理作用生物素(D-生物素、维生素H)是体内许多羧化酶的辅酶，参与物质代谢过程中的羧化反应，如丙酮酸羧化为草酰乙酸等，在体内合成脂肪酸的反应中起着重要作用。缺乏生物素易发生老年性皮肤病变，体重减轻，倦怠思睡，肌肉作痛，恶心，也可见贫血。
维生素B12的药理作用维生素B12(氰钴胺)参与体内-碳基团的代谢，是传递甲基的辅酶，其作用是与叶酸相联系的。其主要功能是治疗神经炎和大细胞性贫血，抗血脂，提高血浆中蛋白质的含量，促进巯基的形成，促进维生素A在肝脏中的储存等。
维生素C的药理作用维生素C为抗体及胶原形成，组织修补(包括某些氧化还原作用)，苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用，脂肪、蛋白质的合成，维持免疫功能，羟化5-羟色胺，保持血管的完整，促进非血红素铁吸收等所必需。
维生素A的药理作用维生素A具有促进生长、维持上皮组织如皮肤、结膜、角膜等正常功能的作用，并参与视紫红质的合成，增强视网膜感光力；参与体内许多氧化过程，尤其是不饱和脂肪酸的氧化，但切不可摄人过多，以免造成慢性中毒。本品有利于人体的生长发育，促进上皮组织更新和皮肤生长，提高免疫力，保护视力，治疗夜肓，防治癌肿。
维生素D的药理作用维生素D能调控钙、磷代谢，增加机体对钙、磷的利用，促进骨骼的正常生长。如果维生素D缺乏，可导致幼儿手足抽搐或惊厥、佝偻病，成人可患骨质软化病和骨质疏松症。
维生素E的药理作用维生素E是一种基本营养素，确切功能尚不明，属于抗氧化剂，可结合饮食中的硒，防止膜及其他细胞结构的多价不饱和脂酸，使免受自由基损伤；保护红细胞免于溶血，保护神经与肌肉免受氧自由基损伤，维持神经、肌肉的正常发育与功能。亦可能为某些酶系统的辅助因子。
维生素K1的药理作用维生素K1是肝内合成凝血酶原的必需物质，当缺乏时，可造成凝血障碍，而引起出血，此时给予维生素K1可达到止血作用。此外本品还有镇痛作用。
多种维生素是一种全胃肠外营养制剂，可作为各种大手术、严重感染、各种烧伤、癌症等不能进食病人的非胃肠营养的重要组分，病人摄入后，有利于促进和平衡人体组织的新陈代谢，有利于提高治愈率。
多种维生素注射液(上述的十三种维生素)是由BAXTER HEALTHCARECORPORATION开发的的小水针剂，因维生素B1、维生素B12放在一起可使相互含量降低、维生素B12可使维生素C无效、叶酸对酸碱不稳定，所以国外做成两支的水针包装，维生素B12、叶酸、生物素单独一个包装，临床上存在使用不方便及不稳定等问题。

发明内容
为了解决上述问题，本发明采用了冻干工艺，通过在冻干前调节pH，适当地加入聚山梨酯80、甘露醇，冻干过程中避光、调节冻干温度和冻干速度除去水分，冻干后充氮气保存等方法解决了十三种维生素合剂在水溶液中不稳定，相互反应使含量下降的问题，另外本发明的冻干制剂加入的聚山梨酯80、甘露醇可以使得脂溶性及水溶性维生素同时都可以溶解，从而达到了本发明的目的。
单位剂量十三种维生素的含量如下组分 单位剂量含量范围维生素A棕榈酸酯 2000～4000IU盐酸硫胺(维生素B1) 1～10mg核黄素磷酸钠(维生素B2) 1～5mg盐酸吡多辛(维生素B6) 1～10mg氰钴胺(维生素B12)1～10μg胆骨化醇(维生素D3) 100～500IU抗坏血酸(维生素C) 50～300mg消旋α-生育酚(维生素E)5～15IUD-生物素 10～100μg烟酰胺10～50mg叶酸 100～700μg右泛醇5～20mg维生素K1100～300μg优选组分1 含量/瓶维生素A棕榈酸酯(维生素A) 3300IU
盐酸硫胺(维生素B1) 6mg核黄素磷酸钠(维生素B2) 3.6mg盐酸吡多辛(维生素B6)6mg氰钴胺(维生素B12) 5μg胆骨化醇(维生素D3) 200IU抗坏血酸(维生素C)200mg消旋α-生育酚(维生素E) 10IUD-生物素 60μg烟酰胺 40mg叶酸 600μg右泛醇 15mg维生素K1150μg组分2用量/瓶维生素A棕榈酸酯(维生素A) 2300IU盐酸硫胺(维生素B1) 1.2mg核黄素磷酸钠(维生素B2) 1.4mg盐酸吡多辛(维生素B6)1mg氰钴胺(维生素B12) 1μg胆骨化醇(维生素D3) 400IU抗坏血酸(维生素C)80mg消旋α-生育酚(维生素E) 7IU
D-生物素 20μg烟酰胺 17mg叶酸 140μg右泛醇 5mg维生素K1200μg上述维生素经过预处理、冻干、充氮得到产品。
具体实施例方式
以下制备例、实验例仅用于说明本发明，不应理解为对本发明的限制。
如不特别言明，本发明中所有的原料均为市售药用级别制备实例1维生素A棕榈酸酯(维生素A) 330万单位盐酸硫胺(维生素B1)6g核黄素磷酸钠(维生素B2)3.6g盐酸吡多辛(维生素B6) 6g氰钴胺(维生素B12) 5mg胆骨化醇(维生素D3)20万单位抗坏血酸(维生素C) 200g消旋α-生育酚(维生素E) 1万单位D-生物素 60mg烟酰胺 40g叶酸 600mg右泛醇 15g
维生素K1 150mg聚山梨酯8070g甘露醇380g注射用水 加至5000ml冻干后共制成 1000支制备工艺如下预处理上述十三种维生素中，维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素E、维生素K1加入处方量聚山梨酯80，加注射用水的20％，搅拌溶解；生物素、叶酸、维生素B12、盐酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素B6、烟酰胺、右泛醇加处方量甘露醇，加注射用水的50％，搅拌溶解；维生素C加注射用水的10％，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH在5.5～7.0之间。将上述三种溶液混匀，补加注射用水至全量。加入0.05％(活性炭重量占总体积的百分比)针用活性炭，室温搅拌30分钟，脱炭过滤，用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜进行精滤。
冻干(1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，-40℃时，预冻5小时。
(2)升华干燥通过隔板下的加热系统缓缓加热，从-40℃缓慢上升至0℃，升华干燥时间为32小时。
(3)再干燥再干燥阶段温度控制在40℃以下，再干燥时间为6小时。
充氮冻干结束后，向冻干室内冲氮气后包装成成品。
制备实例2维生素A棕榈酸酯(维生素A) 230万单位盐酸硫胺(维生素B1) 1.2g
核黄素磷酸钠(维生素B2) 1.4g盐酸吡多辛(维生素B6)1g氰钴胺(维生素B12) 1mg胆骨化醇(维生素D3) 40万单位抗坏血酸(维生素C)80g消旋α-生育酚(维生素E) 7000单位D-生物素 20mg烟酰胺 17g叶酸 140mg右泛醇 5g维生素K1200mg聚山梨酯80 70g甘露醇 380g注射用水 加至5000ml冻干后共制成 1000支预处理上述十三种维生素中，维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素E、维生素K1加入处方量聚山梨酯80，加注射用水的20％，搅拌溶解；生物素、叶酸、维生素B12、盐酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素B6、烟酰胺、右泛醇加处方量甘露醇，加注射用水的50％，搅拌溶解；维生素C加注射用水的10％，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH在5.5～7.0之间。将上述三种溶液混匀，补加注射用水至全量。加入0.05％(活性炭重量占总体积的百分比)，室温搅拌30分钟，脱炭过滤，用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜进行精滤。
冻干
(1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，-40℃时，预冻5小时。
(2)升华干燥通过隔板下的加热系统缓缓加热，从-40℃缓慢上升至0℃，升华干燥时间为32小时。
(3)再干燥再干燥阶段温度控制在40℃以下，再干燥时间为6小时。
充氮冻干结束后，向冻干室内冲氮气后包装成成品。
制备实例3维生素A棕榈酸酯(维生素A) 200万单位盐酸硫胺(维生素B1) 2g核黄素磷酸钠(维生素B2) 4g盐酸吡多辛(维生素B6)3g氰钴胺(维生素B12) 5mg胆骨化醇(维生素D3) 40万单位抗坏血酸(维生素C)150g消旋α-生育酚(维生素E) 9000单位D-生物素 30mg烟酰胺 30g叶酸 300mg右泛醇 7g维生素K1100mg聚山梨酯80 70g甘露醇 380g
注射用水 加至5000ml冻干后共制成 1000支预处理上述十三种维生素中，维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素E、维生素K1加入处方量聚山梨酯80，加注射用水的20％，搅拌溶解；生物素、叶酸、维生素B12、盐酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素B6、烟酰胺、右泛醇加处方量甘露醇，加注射用水的50％，搅拌溶解；维生素C加注射用水的10％，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH在5.5～7.0之间。将上述三种溶液混匀，补加注射用水至全量。加入0.05％(活性炭重量占总体积的百分比)针用活性炭，室温搅拌30分钟，脱炭过滤，用0.45μm微孔滤膜过滤，再用0.22μm微孔滤膜进行精滤。
冻干(1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，-40℃时，预冻5小时。
(2)升华干燥通过隔板下的加热系统缓缓加热，从-40℃缓慢上升至0℃，升华干燥时间为32小时。
(3)再干燥再干燥阶段温度控制在40℃以下，再干燥时间为6小时。
充氮冻干结束后，向冻干室内冲氮气后包装成成品。
实验例稳定性实验实验设备日本岛津LC-10A液相色谱仪，CR-3A记录仪，SPD-10AV检测器。
含量测定方法维生素A棕榈酸酯、维生素K1、维生素D3、维生素E照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录V D)(避光操作)色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×250mm)，以甲醇-乙腈-乙醇-水(15∶60∶25∶5)为流动相，检测波长为265nm，理论塔板数按维生素A棕榈酸酯峰计算应不低于4000，采用对照品，以外标法计算峰面积。
盐酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素B6、维生素C、烟酰胺、D-泛醇色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×250mm)，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液为流动相A，0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液-乙腈(20∶80)为流动相B，按下列程序进行梯度洗脱时间(min)流动相A(％)流动相B(％)098 2598 234 75 2537 10 9040 98 245 98 2柱温40℃，流速1ml/min，检测波长为210nm，采用对照品，以外标法计算峰面积。
叶酸照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)。色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×250mm)，以流动相A以磷酸二氢钾6.8g与0.1mol/L氢氧化钠溶液70ml，加水稀释成约850ml并用磷酸或氢氧化钠调节pH至6.3±0.1，加甲醇80ml，用水稀释成1000ml的溶液。流动相B甲醇梯度时间A(％) B(％)0 95510 95515 307020 95525 955检测波长为254nm，采用对照品，以外标法计算峰面积。
维生素B12、生物素照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)。
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×250mm)，以(0.06mol/L庚烷磺酸钠-0.08mol/L的醋酸铵溶液＝82∶100，再用10％磷酸调节pH值至4.8)-乙腈(93∶7)为流动相，柱温40℃，流速1ml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按维生素B12峰计算应不低于1800，采用对照品，以外标法计算峰面积。
实验结果加速实验结果取三批按本发明实施例制备的样品，置40℃/相对湿度为75％的密闭干燥器中，放置6个月，分别于第1、2、3、6月取出进行检查，按稳定性重点考察项目进行考察，并与0月进行比较。结果见表1。
表1 加速试验含量测定结果(％)

结论经六个月加速试验，各项指标与0月比较均无明显变化，说明本发明公开的制剂，加速条件下稳定性良好。
室温留样考察结果取按本发明实施例 制备的三批产品，于室温下(25℃±2℃，相对湿度60％±10％)，放置12个月，分别于3、6、9、12个月取样进行测定，按稳定性重点考察项目进行考察，并与0月进行比较。结果见表2。
表2 室温留样含量测定结果(％)

结论经12个月室温留样考察，各项指标与0月比较均无明显变化，说明本发明公开的制剂在室温条件下稳定性良好。
权利要求
1.一种多种维生素冻干制剂，其单位剂量中各组分的含量如下维生素A棕榈酸酯2000～4000IU盐酸硫胺 1～10mg核黄素磷酸钠 1～5mg盐酸吡多辛 1～10mg氰钴胺 1～10μg胆骨化醇 100～500IU抗坏血酸 50～300mg消旋α-生育酚 5～15IUD-生物素 10～100μg烟酰胺 10～50mg叶酸 100～700μg右泛醇 5～20mg维生素K1100～300μg
2.权利要求1所述的制剂，其单位剂量中各组分的含量优选如下维生素A棕榈酸酯3300IU盐酸硫胺 6mg核黄素磷酸钠 3.6mg盐酸吡多辛 6mg氰钴胺 5μg胆骨化醇 200IU抗坏血酸200mg消旋α-生育酚 10IUD-生物素60μg烟酰胺 40mg叶酸600μg右泛醇 15mg维生素K1150μg
3.权利要求1所述的制剂，其单位剂量中各组分的含量优选如下维生素A棕榈酸酯 2300IU盐酸硫胺1.2mg核黄素磷酸钠1.4mg盐酸吡多辛 1mg氰钴胺 1μg胆骨化醇400IU抗坏血酸80mg消旋α-生育酚 7IUD-生物素20μg烟酰胺 17mg叶酸140μg右泛醇 5mg维生素K1200μg
4.权利要求1-3任一所述的制剂，其制备方法包括预处理、冻干、充氮三个步骤。
5.权利要求4所述的制备方法，其中预处理步骤包括维生素A棕榈酸酯、维生素D3、维生素E、维生素K1加入聚山梨酯80后加水搅拌溶解；生物素、叶酸、维生素B12、盐酸硫胺、核黄素磷酸钠、维生素B6、烟酰胺、右泛醇加甘露醇，加水搅拌溶解；维生素C加水溶解后，用氢氧化钠溶液调节溶液的pH在5.5～7.0之间。将上述三种溶液混匀，后加活性炭脱色，然后用微孔滤膜过滤两次。
6.权利要求4所述的制备方法，其中冻干步骤包括(1)预冻把分装好的药品放入冻干箱内隔板上，-40℃时，预冻5小时。(2)升华干燥通过隔板下的加热系统缓缓加热，从-40℃缓慢上升至0℃，升华干燥时间为32小时。(3)再干燥再干燥阶段温度控制在40℃以下，再干燥时间为6小时。
全文摘要
本发明公开了一种多种维生素冻干制剂及其制备方法。本发明公开的制剂解决了十三种维生素合剂不稳定的问题，稳定性好，使用方便。
文档编号A61K31/352GK1879648SQ20051007875
公开日2006年12月20日 申请日期2005年6月19日 优先权日2005年6月19日
发明者吴玉柱, 宁辉, 于伟江, 宁岩, 黄永, 李娟 申请人:青岛众智医药科技有限公司