专利名称：高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物。
背景技术：
"糖尿病"是一种血液中的葡萄糖容易堆积过多的疾病。它的别名叫"沉默的杀手"(Silent Killer)，特别是"成人型糖尿病"，四十岁以上的中年人染患率特别高。一旦患上"糖尿病"，将减少寿命十年之多，且可能发生的并发症遍及全身。在这些并发症中，出现率最高的是视网膜症、肾病和神经障碍，被称为"糖尿病"的"三大并发症"。在控制治疗糖尿病的同时，必然需要针对这些并发症进行治疗。羟苯磺酸钙在治疗视网膜症上有其独特的疗效，羟苯磺酸钙通过抑制血管活性物质(组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素)引起的高通 透作用，从而改善基底膜胶原的生物合成。它可降低毛细血管高通透性，降低血液高粘滞性，降低血小板高活性，从而减轻视网膜渗出、出血，减少微血管瘤等。同时羟苯磺酸钙通过降低毛细血管的通透性、稳定血一视网膜屏障，可以降低视网膜血液外渗，保持血液的正常稀释度。通过降低大分子血浆蛋白和降低红细胞刚性和凝聚性，可改善血液循环，通过降低血小板的高凝聚性，可防止缺血发生。羟苯磺酸钙由奥地利依比威大药厂在2000年首次在中国上市。由于羟苯磺酸钙的血浆半衰期为5小时左右，所以要求一天服用2-3次药物来维持血药浓度的水平。但一天多次服药，显然会降低病人的顺应性，影响病情的治疗。同时，由于普通制剂初始释放剂量比较大，释放速度比较快，血药浓度水平的上升较快，容易引起不良反应。因此，为了提高临床用药的顺应性、安全性和有效性，设计一种特殊的缓释制剂，就显得非常必要。中国专利CN1939291A公开了羟苯磺酸钙的缓、控释制剂，包括缓释骨架控制释放和包衣膜控释放。中国专利CN100512802C提供了羟苯磺酸钙的缓释片及其制备方法，通过缓释骨架材料制成骨架片控制释放。目前在药物制剂领域比较成熟的缓释技术，一般包括骨架材料缓释技术和膜控缓释技术。骨架材料缓释技术是将药物和某些高分子材料混合均匀后压片，药物和骨架材料混合均匀后分散在片中，在药物释放的过程中，骨架材料形成有一定强度的骨架，通过骨架材料的缓慢溶蚀、溶解或者药物溶解后形成的渗透压差来达到缓慢释放药物的目的，因此骨架材料必须达到一定量才会有良好的缓释效果。由于羟苯磺酸钙本身的剂量比较大，加上必须使用一定量的骨架材料，就有可能导致单位剂量的片剂过大，病人服药的顺应性降低。膜控缓释技术也存在同样的问题，对于水溶性很好的羟苯磺酸钙需要包相对大量的缓释膜才能达到理想的缓释效果，也存在单位剂量的制剂体积过大，服药的顺应性降低的问题。同时，羟苯磺酸钙速释片在给药后6小时血药浓度才能达到最大值，起效比较缓慢，而膜控缓释制剂往往在释放前期的1-2小时内基本不释放药物，相对更慢的释放是无法满足临床需要的。因此，需要寻找更好的药物剂型。

发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计羟苯磺酸钙包含速释和缓释需求的新剂型。本发明提供了一种高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物，所述组合物包含一种速释部分和一种缓释部分，以两者的单一单位或复数单位任意组合而成。其中速释部分羟苯磺酸钙量占羟苯磺酸钙总量的10% -40%，优选20% -30%;缓释部分羟苯磺酸钙量占羟苯磺酸钙总量的60% -90%，优选70% -80%。所述速释部分由下列重量百分配比的成分组成:
成分重量百分配比
羟苯磺酸I丐60% -99%
稀释齐IJ0% -20%
崩解剂0%-10%
粘合剂0%-30%
助流剂0%-2%
润滑齐U0% -1%
速释包衣材料0% -30%；所述缓释部分由下列重量`百分配比的成分组成:
成分重量百分配比
羟苯磺酸I丐70% -95%
稀释齐IJ0% -15%
粘合剂0%-10%
助流剂0%-2%
润滑齐U0% -1%
抗粘剂0%-25%
缓释高分子材料5%-29%。本发明羟苯磺酸钙药用组合物中，单剂量药物含羟苯磺酸钙500-1000mg，优选500mg、750mg 或 lOOOmg。
本发明所述速释部分的速释单位包括:1.速释片或者速释小丸。2.速释基质:由粉末、颗粒等组成。3.速释包衣层:为含有药物的快速释放包衣。本发明所述缓释部分的缓释单位包括:1.缓释骨架片。2.缓释包衣:不含有药物的膜控缓释包衣。本发明药物组合物为上述任一种速释单位和任一种缓释单位，以单一单位或复数单位组合而成。同时，将上述速释单位和缓释单位分开服用的制剂也包括在本发明的范围内。本发明所述药物组合物，可以选择但不局限于如下剂型:单层片、多层片、多层包衣片和胶囊。本发明所述药物组合物中辅料选择如下所述，但不仅限于这些辅料。稀释剂选自如微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或乳糖等。崩解剂选自如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠等。粘合剂选自聚维酮 、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等。缓释高分子材料选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚氧乙烯等。速释包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚维酮、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯醇等。助流剂为胶态二氧化硅。润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇6000或硬脂富马酸钠等。抗粘剂选自滑石粉或单硬脂酸甘油酯等。下文叙述的多种剂型是对本发明的说明，本发明的范围并不局限于这些剂型。本发明的另一目的是提供了所述高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物的制备方法。该方法包括下列之一:(I)将多单元的含药缓释包衣小丸和含药速释基质混合压成单层片配方:
权利要求
1.一种高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物，其特征在于，所述组合物包含一种速释部分和一种缓释部分，以两者的单一单位或复数单位任意组合而成；所述速释部分羟苯磺酸钙量占羟苯磺酸钙总量的10% -40%，优选20% -30%;缓释部分羟苯磺酸钙量占羟苯磺酸钙总量的60% -90%，优选70% -80% ;所述组合物的单剂量中含羟苯磺酸钙500-1000mg，优选 500mg、750mg 或 lOOOmg。
2.根据权利要求1所述一种高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物，其特征在于，所述速释部分由下列重量百分配比的成分组成:
3.根据权利要求1所述的羟苯磺酸钙药物组合物，其特征在于，所述速释部分的速释单位选自速释片或速释小丸；由粉末、颗粒组成的速释基质或含有药物的快速释放包衣的速释包衣层中的单一单位或复数单位；所述缓释部分的缓释单位选自缓释骨架片或不含有药物的膜控缓释包衣层中的单一单位或复数单位；所述药物组合物为单层片、多层片、多层包衣片或胶囊。
4.根据权利要求2所述的羟苯磺酸钙药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或乳糖；崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠；粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素；缓释高分子材料选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或聚氧乙烯；速释包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、聚维酮、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯醇；助流剂为胶态二氧化硅；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇6000或硬脂富马酸钠；抗粘剂选自滑石粉或单硬脂酸甘油酯。
5.如权利要求1所述高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法为将多单元的含药缓释包衣小丸和含药速释基质混合压成单层片: 配方:
6.如权利要求1所述高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法为将一层速释药物层和一层缓释药物层压成双层片: 配方:
7.如权利要求1所述高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法为将有一层含药速释包衣层和一层缓释包衣层的多层包衣片: 配方:
8.如权利要求1所述高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法为将多单元的含药缓释包衣小丸和多单元含药速释小丸灌成胶囊: 配方:
9.权利要求1所述高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法为将一个或多个含药速释片和一个或多个含药缓释骨架片灌成胶囊: 配方:
10.根据权利要求5-9中任一项所述高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物的制备方法，其特征在于，所述含药物颗粒的制备包括湿法制粒法或干法制粒法；所述湿法制粒方法为: (1)将羟苯磺酸钙、稀释剂混合后，用粘合剂，使用高速搅拌制粒机湿法制粒；或 (2)将稀释剂装载在流化床中，将羟苯磺酸钙和粘合剂溶解在溶液中，喷到稀释剂上制粒; 所述干法制粒方法为: (1)将羟苯磺酸钙、粘合剂和稀释剂混合后，用干法制粒机制粒；或 (2)将羟苯磺酸钙、粘合剂、稀释剂、助流剂和润滑剂混合后压成片，再用制粒机制成颗粒; 所述含药微丸的制备方法选自挤出滚圆法、溶液上药法或粉末上药法；所述挤出滚圆法为将羟苯磺酸钙、稀释剂混合后，用粘合剂湿法制得湿物料，使用挤出机将湿物料挤出成条状，长宽比例为4: 1-20: 1，再用滚圆机抛断滚圆制成含药小丸；所述溶液上药法为将空白丸芯放入流化床预热，然后将配好的含有羟苯磺酸钙和粘合剂的溶液喷到预热好的空白丸芯上，干燥，制成含药小丸；所述粉末上药法为将空白丸芯放入流化床预热，然后分别将羟苯磺酸钙粉末和粘合剂的 溶液喷到预热好的空白丸芯上，干燥，制成含药小丸。
全文摘要
本发明提供了一种高载药量的羟苯磺酸钙药物组合物。所述组合物包括一种速释部分和一种缓释部分，以两者的单一单位或复数单位任意组合而成。所述速释部分羟苯磺酸钙量占羟苯磺酸钙总量的10％-40％；缓释部分羟苯磺酸钙量占羟苯磺酸钙总量的60％-90％；所述组合物的单剂量中含羟苯磺酸钙500-1000mg。根据中国药典，用溶出度检测法桨法，在pH6.8缓冲溶液中，羟苯磺酸钙药用组合物的速释部分在30分钟内迅速释放，羟苯磺酸钙总释放量在12-16小时后达到总量的80％以上。本发明不仅使药物在初期有相对更多的释放，解决了药物起效过慢的问题，同时，由于缓释部分羟苯磺酸钙量的减少，只需相对更少的缓释辅料就能达到良好的缓释效果，避免了单位剂量的制剂重量太大，吞咽困难的问题，有较大的临床应用价值。本发明方法简单易行，适于工业化生产。
文档编号A61K31/185GK103169679SQ20111044217
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者何平, 钱晓明 申请人:上海复星医药产业发展有限公司