专利名称：胰高血糖素类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及胰高血糖素类似物及其医疗用途，例如在治疗肥胖症和糖尿病中的用途。
背景技术：
肥胖症和糖尿病是日益严重的全球性健康问题，而且它们与多种疾病相关，特别是心血管疾病(CVD)、阻塞性睡眠窒息、中风、外周动脉疾病、微血管并发症和骨关节炎。全球有约2. 5亿人患有糖尿病，预计到2025年将会有3. 8亿人患糖尿病。许多人有额外的心血管风险因素，包括LDL和甘油三酯高/异常以及HDL低。在糖尿病患者的死亡中，心血管疾病占约50%，与肥胖症和糖尿病相关的发病率和死亡率突显了对有效治疗选择的医疗需要。前胰高血糖素原(preproglucagon)是158个氨基酸的前体多肽,其在组织中被差异性加工而形成多种结构上相关的胰高血糖素原衍生肽，包括胰高血糖素(Glu)、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)和胃泌酸调节素(OXM)。这些分子参与多种生理功能，包括葡萄糖内稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长，以及食物摄取调节。胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，其氨基酸序列如下(使用常规三字母氨基酸缩写书写)=His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr。使用常规单字母氨基酸缩写书写的胰高血糖素氨基酸序列为HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQffLMNT。

胃泌酸调节素(OXM)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的全部29个氨基酸序列以及八肽羧基端延伸。后一延伸由前胰高血糖素原的82至89位氨基酸组成，其序列为 Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala 并且被称为“中间妝 I (intervening peptide I) ”或IP-1 ;因此，人胃泌酸调节素的完整序列为=His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn—Arg-Asn-Asn—Ile—AlaοGLP-1的主要生物活性片段作为30个氨基酸的C端酰胺化肽而产生，其对应于前胰高血糖素原的98至127位氨基酸。胰高血糖素帮助维持血液中的葡萄糖水平，这通过与肝细胞上的胰高血糖素受体结合并经由糖原分解而使肝释放以糖原形式储存的葡萄糖来实现。随着这些储存的耗尽，胰高血糖素刺激肝通过糖异生作用合成额外的葡萄糖。这些葡萄糖被释放到血流中，防止发生低血糖。此外，已证明胰高血糖素提高脂解作用并减轻体重。GLP-1通过提高葡萄糖刺激的胰岛素分泌来降低升高的血液葡萄糖水平。它还促进体重减轻，这主要是通过减少食物摄取来实现。胃泌酸调节素应答于食物摄入而释放进血液中，并与食物卡路里含量成比例。胃泌酸调节素的作用机制还不是很清楚。尤其是不清楚该激素的作用是只通过胰高血糖素受体和GLP-1受体介导，还是通过一种或更多种尚未鉴定出的受体介导。已证明另一些肽结合并活化胰高血糖素和GLP-1受体二者(参见例如Hjort等，Journal of Biological Chemistry，269，30121-30124，1994)，而且抑制体重增加并减少食物摄取(W0 2006/134340 ；W0 2007/100535 ；W0 2008/101017)。在天然胰高血糖素序列的氨基酸残基中，分别位于3和4位的残基(天然人胰高血糖素中分别为Gln和Gly)似乎通常被认为不易发生不损失生理活性的替换。但是，本发明人认为，在天然胰高血糖素3位观察到相对温和的Gln残基脱酰胺基作用与相邻4位上存在的在空间较小的Gly残基有很大关系。因此，非常期望能够替换尤其是3和4位残基之一或之二并且仍然能够使得肽具有有用的生理活性。发明概述因此，本发明尤其涉及这样的胰高血糖素类似物其在天然胰高血糖素3和/或4位包含氨基酸残基的替换，并且一般表现出有用的生理活性，例如对胰高血糖素受体和/或GLP-1受体的显著活性。本发明提供具有下式的化合物R1-Z-R2其中R1是H、(V4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基(例如H或乙酰基，经常合适的是H)；R2是OH或NH2 (经常合适的是NH2)；并且

Z是具有式I的肽His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xl5-Ser-XI7-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(I);其中X2 是 Aib、Ser 或 Gly ;X3 是 Gin、Glu、Gly、His、Phe> Leu、Trp> Tyr> Val、Arg、Ala、Ser> lie、Pro、Hph>Hse、Cit、l-Nal或3-(杂环基)丙氨酸；X4 是 Gly、Ala、D_Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu> Pro、Glu、Phe> D-Phe> Arg 或 Ls ；X15 是 Asp 或 Glu;X17 是 Arg 或 X;X20 是 Arg、His 或 X ;X21 是 Asp 或 Glu;X24 是 Ala 或 X;X27 是 Leu 或 X ;X28 是 Arg 或 X ;其中每个残基X独立地选自Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn ；并且其中至少一个氨基酸残基X的侧链任选地与具有下式的亲脂取代基缀合(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物(spacer)，并且Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；前提是如果X3是Gln，则X4不是Gly。本发明化合物的可药用盐或溶剂化物(例如，水合物)也在本发明范围内。本发明的另一方面涉及组合物，其包含本文所限定的本发明化合物或其盐或衍生物(例如，溶剂化物)以及载体。在一些优选实施方案中，所述组合物是可药用组合物并且所述载体是可药用载体。相关时，所述盐可以是化合物的可药用酸加成盐，例如乙酸、三氟乙酸或盐酸盐。本文所公开的本发明化合物可用于防止体重增加或促进体重减轻。“防止”是指当与不治疗时相比抑制或减少体重增加，但不一定暗示体重增加完全停止。本发明化合物可通过引起食物摄取减少和/或能量消耗增加而对体重产生可观察到的影响。独立于其对体重的作用，本发明化合物可具有对循环葡萄糖水平和/或葡萄糖耐量的有益作用。作为替代或补充，还可对循环胆固醇水平有有益作用，这是因为它们降低循环LDL水平并且提高HDL/LDL比值。因此，本发明化合物可用于直接或间接治疗由体重超重导致或以其为特征的病症，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病或肥胖症诱发的睡眠呼吸暂停。它们还可用于治疗前驱糖尿病(pre-diabetes)、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压或致动脉粥样硬化性异常脂肪血症(或两种或更多种这些代谢风险因素的组合)、动脉粥样硬化(atherosclerois)、动脉硬化(arteriosclerosis)、冠心病、外周动脉疾病、中风和/或微血管疾病。它们对这些病症的作用可以是由于它们对体重的作用所致或与其相关，或者与该作用无关。因此，本发明的另一方面涉及本发明化合物在有此需要的个体中治疗上述病症的用途。本发明的又一方面涉及用于医学治疗方法(尤其是用于治疗上述病症的方法)的本发明化合物。 本发明的又一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。发明详述在整个说明书中，使用天然氨基酸的常规单字母和三字母代码。在相关情况下并且除非另有说明，否则三字母代码指所述氨基酸的L-异构形式。适当时，氨基酸的D-异构形式以在常规三字母代码前通过前缀“D”的常规方式来表示(例如，DPhe, DLeu等)。对于多种非天然氨基酸，采用公认的三字母代码，包括Aib ( α -氨基异丁酸)、Dbu (2，4 二氨基丁酸)、Dpr (2，3- 二氨基丙酸)、Cit (瓜氨酸)、INaI (1-萘基丙氨酸)、Hph (高苯丙氨酸)、Hse (高丝氨酸)和Orn (鸟氨酸)。术语“天然胰高血糖素”是指具有以下序列的天然人胰高血糖素=H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH0如上文已说明的，本发明提供了具有下式的化合物R1-Z-R2其中R1是H、(V4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基(例如H或乙酰基，经常合适的是H)；
R2是OH或NH2 (经常合适的是NH2)；并且Z是具有式I的肽His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Xl5-Ser-XI7-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala (I)；其中X2 是 Aib、Ser 或 Gly ;X3 是 Gln、Glu、Gly、His、Phe> Leu、Trp> Tyr> Val、Arg、Ala、Ser> lie、Pro、Hph>Hse、Cit、l-Nal或3-(杂环基)丙氨酸；X4 是 Gly、Ala、D_Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu> Pro、Glu、Phe> D-Phe> Arg 或 Lys ；X15 是 Asp 或 Glu;X17 是 Arg 或 X;X20 是 Arg、His 或 X ;X21 是 Asp 或 Glu;X24 是 Ala 或 X ;X27 是 Leu 或 X ;X28 是 Arg 或 X ;其中每个残基X独立地选自Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn ；并且其中至少一个氨基酸残基X的侧链任选地与具有下式的亲脂取代基缀合(i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，并且Z1通过Z2与所述X的侧链缀合；前提是如果X3是Gln，则X4不是Gly。在本发明化合物的某些实施方案中，其中氨基酸残基X3是3-(杂环基)丙氨酰基[即，来源于被3-(杂环基)取代的丙氨酸的氨基酸残基]，这时X3则可合适地选自3-(2-呋喃基)丙氨酰基、3-(4-噻唑基)丙氨酰基、3-(3-吡啶基)丙氨酰基、3-(4-吡啶基)丙氨酰基、3_ (1-批唑基)丙氨酰基、3-(2-噻吩基)丙氨酰基、3-(3-噻吩基)丙氨酰基和3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基。在本发明化合物的某些实施方案中，例如在对GLP-1受体和胰高血糖素受体表现出显著激动剂活性的实施方案(见下文)中，X3可有利地选自Gln、His、Ile、Tyr、Pr0、Hse、3-(4-噻唑基)丙氨酸基、3-(3-批唳基)丙氨酸基、3-(2-噻吩基)丙氨酸基、3-(3-噻吩基)丙氨酰基和3-(1，2，4_三唑-1-基)丙氨酰基。在这些实施方案中，X4可进一步有利地选自 Gly、D-Ala, D-Leu 和 D-Phe。在本发明化合物的某些实施方案中，例如在主要对GLP-1受体表现出显著激动剂活性而对胰高血糖素受体的活性较低的实施方案(见下文)中，X3可有利地选自Glu、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、Cit、3-(2-呋喃基)丙氨酰基和3-(1-吡唑基)丙氨酰基。在这些实施方案中，X4可进一步有利地是Gly。本发明化合物的氨基酸序列至少在3和4位之一处与天然胰高血糖素氨基酸序列存在差异，并且在所有情况下在18、20、24、27、28和29位存在差异。此外，其可在3和4位两处均与天然胰高血糖素存在差异、以及在2、17和21位中的一处或更多处存在差异。
在本发明化合物的某些实施方案中，任何残基X(特别是与亲脂取代基缀合的残基X)独立地选自Lys、Glu、Dbu、Dpr和Orn。在某些实施方案中，X17 选自 Lys 和 Cys ;X20 选自 His、Lys、Arg 和 Cys ;X24 选自 Lys> Glu 和 Ala ；X27 选自 Leu 和 Lys ;和 / 或X28 选自 Ser、Arg 和 Lys。可存在于式I肽中的氨基酸残基的具体组合包括以下X2 是 Aib，X17 是 Lys ;X2 是 Aib，X17 是 Cys ;X2 是 Aib，X20 是 Cys ;X2 是 Aib，X28 是 Lys ;X17 是 Lys，X20 是 Lys ;
X17 是 Lys，X21 是 Asp ;X17 是 Lys，X24 是 Glu ;X17 是 Lys，X27 是 Leu ;X17 是 Lys，X27 是 Lys ;X17 是 Lys，X28 是 Ser ;X17 是 Lys，X28 是 Arg ；X20 是 Lys，X27 是 Leu ;X21 是 Asp，X27 是 Leu ;X17 是 Lys，X24 是 Glu，X28 是 Arg ;X17 是 Lys，X24 是 Glu，X28 是 Lys ;X17 是 Lys，X27 是 Leu，X28 是 Ser ;X17 是 Lys，X27 是 Leu，X28 是 Arg;X20 是 Lys，X24 是 Glu，X27 是 Leu ;X20 是 Lys，X27 是 Leu，X28 是 Ser ;X20 是 Lys，X27 是 Leu，X28 是 Arg;X17 是 Lys，X20 是 His，X24 是 Glu，X28 是 Ser ；X17 是 Lys，X20 是 Lys，X24 是 Glu，X27 是 Leu ;或X17 是 Cys，X20 是 Lys，X24 是 Glu，X27 是 Leu。可能期望式I的肽仅含有一个这样类型的氨基酸，即其通过与亲脂部分或取代基缀合而衍生化。例如，所述肽可包含仅一个Lys残基、仅一个Cys残基或仅一个Glu残基，其与未脂取代基缀合。本发明化合物可在式I的肽序列内带有一个或更多个分子内桥。这样的桥可在式I肽序列的两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基一般在线性氨基酸序列中间隔3个氨基酸(即，分别在A与A+4位的氨基酸之间形成)。这样的桥可分别在17和21、20和24或者24和28位的氨基酸残基对的侧链之间形成。两个侧链可通过离子相互作用或通过共价键彼此连接。因此，这些残基对可包含带相反电荷的侧链，以通过离子相互作用形成盐桥。例如，一个残基可为Glu或Asp，而另一个可为Lys或Arg。Lys与Glu, Lys与Asp的配对也可产生分子间反应,从而形成内酰胺环。相关的17和21位残基对的实例包括X17 是 Arg，X21 是 Glu ;X17 是 Lys，X21 是 Glu ;X17 是 Arg，X21 是 Asp ;和X17 是 Lys, X21 是 Asp。相关的20和24位残基对的实例包括X20 是 Glu，X24 是 Lys ;X20 是 Lys，X24 是 Glu ;和X20 是 Arg，X24 是 Glu。相关的24和28位残基对的实例包括X24 是 Glu，X28 是 Lys ；X24 是 Glu，X28 是 Arg;和X24 是 Lys，X28 是 Glu。Lys和Glu的配对(例如，形成内酰胺环)可以是特别理想的，尤其是在24和28位之间。显然，参与分子内桥的残基不能同时被亲脂取代基衍生化。不希望受到任何具体理论的约束，认为这种分子内桥稳定分子的α螺旋结构，并从而提高对GLP-1受体(可能还有胰高血糖素受体)的效力和/或选择性。在本发明化合物的某些实施方案中，式I的肽(即，Ζ)可具有选自以下的氨基酸序列H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAH DFVEffLLSA ；SEQ ID NO IH-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 2H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 3H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 4HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 5HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 6HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 7H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 8H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 9H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 10H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 11H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 12H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 13H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 14H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 15H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 16
H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 17H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 18H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 19H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 20H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 21H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 22H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 23HJVib_SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；SEQ ID NO 24H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 25H-Aib-GGTFTSDYSKY·LDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 26H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 27H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEffLLEA ；SEQ ID NO 28H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 29H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 30H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 31H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAH DFVEffLLSA ；SEQ ID NO 32H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEffLLEA ；SEQ ID NO 33H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 34H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 35H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 36H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 37H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 38H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 39H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYS KYLDSKAAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 40H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;和SEQ ID NO 41H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。SEQID NO 42后面实施方案中的每一个均独立地构成本发明化合物中所存在的肽基团Z的个体实施方案。本发明化合物的优选实施方案是其中式I肽(即Z)具有选自以下的氨基酸序列的化合物H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；
HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；

H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEffLLEA ；H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEffLLEA ；H-Aib- [3- (2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ； H-Aib- [3- (4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib- [3- (3_ 吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib- [3- (2~ 噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib- [3- (3_ 噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ;和H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。如前，后面实施方案中的每一个均独立地构成可存在于本发明化合物中的肽基团Z的个体实施方案。在后面这些式I肽的某些实施方案中，17位的赖氨酸(K)残基可带有下文进一步阐明的亲脂取代基(即，与其缀合)。更一般地，本发明化合物中一个或更多个残基X(见上文)的侧链可与亲脂取代基缀合。例如，一个残基X的侧链可与亲脂取代基缀合。或者，两个、或甚至多于两个残基X的侧链可与亲脂取代基缀合；例如，X17、X20和X28中的至少一个可与亲脂取代基缀合。因此，本发明化合物可仅有一个与亲脂取代基缀合的氨基酸残基，其在17、20、24、27或28位，例如在17或20位，并且经常优选在17位。或者，所述化合物可精确地包含两个亲脂取代基，每一个各自与17、20、24、27或28位之一的氨基酸残基缀合。优选地，后述取代基中的一个或两个分别存在于17或20位之一的氨基酸残基上。因此，所述化合物可分别在以下位置的氨基酸残基上具有两个亲脂取代基17和20、17和24、17和27或17和28位；20和24,20和27或20和28位；24和27或24和28位；或27和28位。
在本发明化合物的另一些实施方案中，所述化合物可具有一个或更多个另外的亲脂取代基(总共三个或更多个)，每一个与分别选自17、20、24、27或28位中另外位置的氨基酸残基缀合。但是，可能期望最多以这种方式对两个氨基酸位置进行衍生。亲脂部分Z1可包含具有10至24个C原子(例如10至22个C原子，例如10至20个C原子)的烃链。其可具有至少11个C原子和/或至多18个C原子。例如，所述烃链可包含12、13、14、15、16、17或18个碳原子。因此，例如，Z1可为十二烷酰基、2-丁基辛酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基部分。Z2 (如果存在的话)可独立地是或者包含一个或更多个氨基酸残基。例如，Z2可以是Y -Glu (也表不为isoGlu)、Glu、β -Ala或ε -Lys残基，或4_氛基丁酸基、8_氛基羊酸基或8-氨基-3,6- 二氧杂羊酸基部分。合适的Z1Z2部分包括但不限于，十二烷酰基-Y-Glu、十六烷酰基-Y-Glu (也表不为十六烧酸基-1soGlu)、十六烧酸基-Glu、十六烧酸基-[3-氨基丙酸基]、十六烧酸基_[8-氨基羊酸基]、十六烧酸基_ ε -Lys>2- 丁基羊酸基_ Y -Glu、十八烧酸基_ Y -Glu和十六烧酰基-[4-氨基丁酰基]。

在某些实施方案中，Z可具有下式H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA SEQ ID NO 43H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 44H-Aib-QATFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 45H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 46HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 47HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 48HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 49H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 50H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 51H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 52H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 53H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAH DFVEffLLSA ； SEQ ID NO 54H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 55H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 56H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 57H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 58H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA SEQ ID NO 59H-Aib-WGTFTSDYS KYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 60H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 6H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 62H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 63H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 64H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 65H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 66
H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 67H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 68H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 69H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAH EFVEffLLEA ； SEQ ID NO 70H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ;SEQ ID NO 71H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 72H-Aib-Hse~GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 73H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 74H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK(十六烷酰基-1soGlu)-MEEFVEWLLEA ;SEQ ID NO 75H-Aib-lNal~GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ; SEQ ID NO 76
H-Aib- [3- (2_ 呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 77H-Aib-[3- (4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 78H-Aib-[3- (3_ 吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 79H-Aib-[3- (4_ 吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 80H-Aib-[3- (2~ 噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 81H-Aib-[3- (3_ 噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1so Glu) -AAHDFVEffLLSA ；SEQ ID NO 82H - A i b - [ 3 - (1-吡唑 基)丙氨 酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _isoGlu)-AAHDFVEWLLSA ;或SEQ ID NO 83H-Aib-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA.SEQ ID NO 84后面实施方案中的每一个均独立地构成可存在于本发明化合物的肽基团Z的个体实施方案。本发明化合物的优选实施方案是其中式I肽(即Z)具有选自以下的氨基酸序列的化合物 H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；HJVib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-LGTFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-1soGlu)-AAH DFVEffLLSA ；H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；
H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-1GTFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLDS K(十六烷酰基-1soGlu) -AAHEFVEffLLEA ；H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDS K (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDS K (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLS A ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLES K(十六烷酰基-1soGlu) -AAEEFVEffLLEA ；H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；

H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ；HJVib-[3_(1_ 吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ;和H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDS K (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA。如前，后面实施方案中的每一个均独立地构成可存在于本发明化合物的肽基团Z的个体实施方案。天然胰高血糖素的18位为Arg。本发明化合物的18位具有小疏水氨基酸残基Ala，相信其能够提高对胰高血糖素和GLP-1受体二者(但尤其是GLP-1受体)的效力。天然胰高血糖素中27、28和29位的氨基酸残基看来提供对胰高血糖素受体的显著选择性。对天然胰高血糖素序列的这些位置的替换(尤其是29位Ala的引入)可提高对GLP-1受体的效力和/或选择性，而潜在地不显著降低对胰高血糖素受体的效力。可引入本发明化合物的其他替换包括27位的Leu和28位的Arg。此外，因为可提高其对GLP-1受体效力的影响，因此当24位为Glu时，28位尤其优选可与其形成分子内桥的Arg。替换胰高血糖素27位的天然Met残基(例如替换为LeiuLys或Glu)还降低氧化可能性，因而提高化合物的化学稳定性。替换胰高血糖素28位的天然Asn残基(例如替换为Arg或Ser)还降低酸性溶液中的脱酰胺作用可能性，因而提高化合物的化学稳定性。通过在肽的C端部分引入可稳定α螺旋结构的残基，也可增加对GLP-1受体的效力和/或选择性，并潜在地不显著损失对胰高血糖素受体的效力。可能期望(但不认为是必需)的是，该分子的螺旋部分具有两亲特征。在24位引入残基如Ala可有帮助。作为补充或替代，可在20、24和28位中一处或更多处引入带电荷的氨基酸残基。因此，24和28位的残基可以都带电荷，或者20、24和28位的残基可以都带电荷。例如，20位的残基可以是His或Arg,尤其是His。24位的残基可以是Glu、Lys或Ala,尤其是Glu。28位的残基可以是Arg。如上文所讨论的，在分子的该部分中形成分子内桥(例如，在24和28位之间)也可有助于稳定螺旋特征。替换胰高血糖素20和24位存在的一个或两个天然Gln残基也降低酸性溶液中脱酰胺作用的可能性，因而提高化合物的化学稳定性。一个或更多个命名为X的氨基酸残基(可存在于17、20、24、27和/或28位)的侧链可与亲脂取代基缀合。应理解，亲脂取代基与特定侧链的缀合可影响(例如，在一定程度上降低)未缀合侧链在该位置可提供的某些益处(例如关于受体结合)。但是，认为与亲脂取代基的这种缀合可在其他方面有益，例如，关于所述化合物的生理稳定性(半衰期)。本发明个体化合物的实例[在其所有中N端基团R1为氢⑶并且C端基团R2为氨基(NH2)]，如下H-H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QATFT SDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QVTFTSDYS KYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ； H-HGEGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QETFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-AibQ-Aib-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-N H2 ；H-H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ； H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基 isoGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ;H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；
H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 1-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAEEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDF VEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;或H-H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20后面化合物中的每一种均独立地构成本发明化合物的个体实施方案。本发明个体化合物的优选实施方案[在其所有中N端基团R1为氢(H)并且C端基团R2为氨基(NH2)]，如下 H-H-AibHGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 1-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；
H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLES K (十六烷酰基-1soGlu) -AAEEFVEffLLEA-NH2 ；H_H-Aib_ [3-(2_ 呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA·-NH2 ；H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和H-H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20如前，后面化合物中的每一种独立地构成本发明化合物的个体实施方案。本发明个体化合物的一组优选实例如下H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ； H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAEEFVEffLLEA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；
H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20本发明个体化合物的另一组优选实例如下H-HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基 _i soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAH DFVEffLLSA-NH2 ； H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu) -AAHDFVEffLLSA-NH2 ；H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和H-H-Aib-[3-(2_ 呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20如前，后面两组化合物每一组中的单个化合物均构成本发明化合物的个体实施方案。本发明组合物(尤其是药物组合物)还可以与药物载体、药物递送系统或高级药物递送系统化合或连接(例如，通过共价、疏水和静电相互作用)，以进一步增强本发明化合物的稳定性、提高生物利用度、提高溶解度、降低副作用、实现本领域技术人员公知的时间疗法(chronotherapy)、或者提高患者的顺应性或其任何组合。载体、药物递送系统和高级药物递送(advanced drug delivery system)系统的实例包括但不限于聚合物，例如纤维素和衍生物；多糖(例如，葡聚糖和衍生物、淀粉和衍生物)；聚乙烯醇；丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物；聚乳酸和聚乙醇酸及其嵌段共聚物；聚乙二醇；载体蛋白(例如，白蛋白)；凝胶，例如，热凝胶系统(例如，本领域技术人员公知的嵌段共聚物系统)；胶束；脂质体；微球；纳米颗粒；液晶及其分散体；脂-水系统中相行为领域技术人员公知的L2相及其分散体；聚合物胶束；复合乳剂，自乳化，自微乳化；环糊精及其衍生物和树形分子(dendrimer)。先前已尝试通过用聚乙二醇(PEG)衍生化来延长胰高血糖素/GLP-1双受体激动剂化合物的半衰期(参见W02008/101017)。然而，这种衍生化似乎在应用于分子的C端(而非肽骨架中心)时最为有效，而且与相应的未修饰肽相比，这些化合物的效力通常会降低。一般认为在17和18位存在碱性氨基酸残基(在天然胰高血糖素中两个均为Arg残基)对于完全的胰高血糖素受体活化是必需的(Unson等.J. Biol. Chem. 1998，273，10308-10312)。但是，在本发明框架中，看来当18位是丙氨酸时，在17位用疏水氨基酸进行替换仍可产生高效力化合物；这即便对其中17位氨基酸残基用亲脂取代基衍生化的本发明化合物也适用，因为这种化合物可对胰高血糖素和GLP-1两种受体均保持高效力，而也仍然可显示显著延长的药代动力学特性。即使当17位的赖氨酸被衍生化而将碱性胺侧链转化为中性酰胺基团时也是如此。肽合成本发明化合物的肽组分可通过标准合成方法、通过使用重组表达系统或任何其他合适的方法制备。因此，所述肽可以多种方式合成，包括例如这样的方法，其包括(a)采用固相或液相法，逐步合成或通过片段组装来合成肽，分离并纯化最终肽产物；或(b)在宿主细胞中表达编码该肽的核酸构建体，从宿主细胞培养物中回收表达产物；或(C)对编码肽的核酸构建体进行无细胞体外表达，回收表达产物；或利用方法(a)、(b)和(C)的任意组合来获得肽片段，随后连接所述片段以获得完整的肽，并且回收所述肽。可经常优选通过固相或液相肽合成来合成本发明化合物，其方法为肽合成领域技术人员所公知。在这种情况下，参考例如WO 98/11125和Fields, GB等，2002,“Principles和 practice of solid-phase peptide synthesis，，· Synthetic Peptides (第二版)及其中的实施例。亲脂取代基如已经讨论的，本发明化合物多个序列位置之一(17、20、24、27和/或28位，例如17位)的氨基酸残基的侧链可直接或经由间隔基Z2与亲脂部分Z1缀合。不希望受任何具体理论约束，认为亲脂取代基 (部分)与血流中的白蛋白结合，从而保护化合物免受酶降解，从而提高化合物的半衰期。这种亲脂部分的存在还可调节化合物的效力，例如对于胰高血糖素受体和/或GLP-1受体的效力。本文所用术语“缀合”描述一个可识别化学部分与另一化学部分的连接或附着，以及这些部分之间的结构关系。不应将其理解为暗示任何特定的合成方法。间隔物Z2 (当存在时)用于在亲脂部分Z1与本发明化合物的所述氨基酸残基之间提供间隔。例如，亲脂取代基可通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺功能性适当地附着至氨基酸侧链或居间的间隔物部分。因此应理解，亲脂取代基优选地包括酰基或磺酰基，或者形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺之一部分的N原子、O原子或S原子。优选地，亲脂取代基中的酰基构成与氨基酸侧链或间隔物所形成的酰胺或酯的一部分。如上已经说明的，亲脂取代基或部分可包含具有10至24个C原子(例如10至22个C原子，例如10至20个C原子)的烃链。经常优选它具有至少11个C原子，优选地具有18个或更少的C原子。例如，所述烃链可包含12、13、14、15、16、17或18个碳原子。所述烃链可以是直链的或分支的，而且可以是饱和的或不饱和的。通过上述讨论应理解，烃链优选地用形成与氨基酸侧链或间隔物共价附着之一部分的部分进行取代，例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。最优选地，所述烃链用酰基进行取代，因而烃链可以是烷酰基(例如十二烷酰基、十三烷酰基、2-丁基辛酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基或二十烷酰基)的一部分。如上所述，亲脂取代基Z1可通过间隔物Z2与所述氨基酸侧链缀合。间隔物(如果存在的话)共价附着(结合)至亲脂取代基和氨基酸侧链。间隔物可独立地通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺功能性附着至亲脂取代基和氨基酸侧链。因此，间隔物可包含独立地选自酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子的两个部分。间隔物Z2可由直链C1,烃链或更优选直链Cm烃链组成。所述间隔物还可任选地用一个或更多个选自以下的取代基取代
(V6烷基、C1^6烷基胺、CV6烷基羟基和CV6烷基羧基。或者，间隔物Z2可以是例如任何天然或非天然氨基酸的残基。例如，所述间隔物可以是以下的残基Gly> Pro、Ala、Val、Leu、lie、Met、Cys> Phe> Tyr> Trp> His、Lys> Arg、Gin、Asn、a-Glu、Y-Glu (也称为 isoGlu)、ε-Lys、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala (即3-氨基丙酰基)、4_氨基丁酰基、5-氨基戍酰基、6-氨基己酰基、7-氨基庚酰基、8-氨基辛酰基、9-氨基壬酰基、10-氨基癸酰基或8-氨基-3，6- 二氧杂辛酰基。在某些实施方案中，所述间隔物是Glu、Y -Glu、ε -Lys、β -Ala (即3_氨基丙酸基)、4_氨基丁酸基、8_氨基羊酰基或8-氨基-3,6- 二氧杂辛酰基的残基。可与亲脂取代基缀合的氨基酸侧链是Glu、Lys、Ser或Cys残基的侧链，例如Lys、Glu或Cys残基的侧链。当两个或更多个侧链带有亲脂取代基时，它们可独立地选自这些残基。因此，所述氨基酸侧链可包括羧基、羟基、巯基、酰胺或胺基，从而与间隔物或亲脂取代基形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺键。包含亲脂部分Z1和间隔物Z2的亲脂取代基的实例如下所示
权利要求
1.下式的化合物R1-Z-R2 其中 R1是H、C1^4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基； R2是OH或NH2 ;并且 Z是式I的肽His-X2-X3-X4-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-XI5-Ser-Xl7-Ala-Ala-X20-X21-Phe-Val-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(I); 其中X2 是 Aib、Ser 或 Gly ；X3 是 Gin、Glu、Gly、His、Phe> Leu、Trp> Tyr> Val、Arg、Ala、Ser、lie、Pro、Hph> Hse、CitU-Nal或3-(杂环基)丙氨酸；X4 是 Gly、Ala、D_Ala、Val、Aib、Leu、D-Leu、Pro、Glu、Phe> D-Phe> Arg 或 Lys ；X15 是 Asp 或 Glu ；X17 是 Arg 或 X; 父20是4找、出8或父;X21 是 Asp 或 Glu ；X24 是 Ala 或 X ；X27 是 Leu 或 X ;X28 是 Arg 或 X ; 其中每个残基X独立地选自Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr和Orn ； 并且其中至少一个氨基酸残基X的侧链任选地与下式的亲脂取代基缀合 (i)Z1，其中Z1是与所述X的侧链直接缀合的亲脂部分；或者 (ii)Z1Z2,其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，并且Z1通过Z2与所述X的侧链缀合； 前提是如果X3是Gln，则X4不是Gly。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述残基X中的一个或更多个独立地选自Lys、Glu、Dbu、Dpr 和 Orn。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X17 选自 Lys 和 Cys ；X20 选自 His、Lys、Arg 和 Cys ；X24 选自 Lys、Glu 和 Ala ； X27选自Leu和Lys ;和/或 X28 选自 Ser > Arg 和 Lys。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述式I的肽包含以下残基组合中的一种或更多种 X2是Aib并且X17是Lys ； X2是Aib并且X17是Cys ； X2是Aib并且X20是Cys ；X2是Aib并且X28是Lys ；X17 是 Lys 并且 X20 是 Lys ；X17 是 Lys 并且 X21 是 Asp ；X17 是 Lys 并且 X24 是 Glu ； X17 是 Lys 并且 X27 是 Leu ；X17 是 Lys 并且 X27 是 Lys ；X17 是 Lys 并且 X28 是 Ser ；X17 是 Lys 并且 X28 是 Arg ；X20 是 Lys 并且 X27 是 Leu ；X21 是 Asp 并且 X27 是 Leu ；X17 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X28 是 Arg ；X17 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X28 是 Lys ；X17 是 Lys, X27 是 Leu 并且 X28 是 Ser ；X17 是 Lys，X27 是 Leu 并且 X28 是 Arg ；X20 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X27 是 Leu ；X20 是 Lys，X27 是 Leu 并且 X28 是 Ser ；X20 是 Lys，X27 是 Leu 并且 X28 是 Arg ； X17 是 Lys，X20 是 His，X24 是 Glu 并且 X28 是 Ser ；X17 是 Lys, X20 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X27 是 Leu ;或X17 是 Cys, X20 是 Lys, X24 是 Glu 并且 X27 是 Leu。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式I的肽仅包含一个氨基酸残基X。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述式I的肽仅包含一个Lys残基、仅包含一个Cys残基或仅包含一个Glu残基，并且其中所述未脂取代基与该残基缀合。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式I的肽序列包含一个或更多个分子内桥。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述分子内桥在两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基在式I的线性氨基酸序列中间隔三个氨基酸。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述分子内桥在氨基酸残基对17和21、20和24或者24和28的侧链之间形成。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中所述分子内桥是盐桥或内酰胺环。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中所述分子内桥涉及以下残基对，其中X17 是 Arg 并且 X21 是 Glu ；X17 是 Lys 并且 X21 是 Glu ；X17 是 Arg 并且 X21 是 Asp ；X17 是 Lys 并且 X21 是 Asp ；X20 是 Glu 并且 X24 是 Lys ；X20 是 Lys 并且 X24 是 Glu ；X20 是 Arg 并且 X24 是 Glu ；X24 是 Glu 并且 X28 是 Lys ； X24是Glu并且X28是Arg ;或 X24 是 Lys 并且 X28 是 Glu。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物仅有一个亲脂取代基，其在17、20、24、27或28位，优选在17或20位，尤其是在17位。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中所述化合物精确地具有两个亲脂取代基，每一个分别地与17、20、24、27或28位之一的氨基酸残基缀合。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述化合物分别在以下位置的氨基酸残基上具有亲脂取代基17和20位、17和24位、17和27位或17和28位；20和24位、20和27位或20和28位；24和27位或24和28位；或者27和28位。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的肽具有选自以下的氨基酸序列 H-Aib-EGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QATFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QVTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；HGQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；HSQ-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QPTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QETFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-Aib-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QFTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QRTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Hph-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-WGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QKTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-RGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEffLLEA ；H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEffLLEA ；H-Aib-1Nal-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(4-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;和H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述式I的肽具有选自以下的氨基酸序列H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；HGEGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSKAAH DFVEffLLSA ；H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSKAAHEFVEffLLEA ；H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSKA`AHDFVEffLLSA ；H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSKAAHDFVEffLLSA ；H-Aib-HGTFTSDYSKYLESKAAEEFVEffLLEA ；H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ；H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA ;和 H-Aib-[3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSKAAHDFVEWLLSA。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的肽具有选自以下的氨基酸序列 H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-HG 下 FTSDYSKYLDS K (十六烷酰基-1soGlu)-AAHEFVEWLLEA ； H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷酰基-1soGlu)-AAEEFVEWLLEA ； H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA ； H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ； H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA ;和 H-Aib-[3-(I, 2,4-三唑-1-基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA。
18.根据权利要求1所述的化合物，其选自H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-QLTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-FGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHEFVEWLLEA_NH2 ； H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷酰基-1soGlu)-AAEEFVEWLLEA_NH2 ； H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]_GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和 H-H-Aib-[3-(I, 2,4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20
19.根据权利要求1所述的化合物，其中X3选自Gln、His、Ile、Tyr、Pro、Hse、3-(4-_唑基)丙氨酰基、3-(3-批唳基)丙氨酰基、3-(2-噻吩基)丙氨酰基、3-(3-噻吩基)丙氨酰基和3-(I，2，4-三唑-1-基)丙氨酰基。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中X4选自Gly、D-Ala、D-Leu和D-Phe。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中X3选自Glu、Gly、Leu、Val、Ala、Ser、CU、3-(2-呋喃基)丙氨酰基和3-(1-吡唑基)丙氨酰基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中X4是Gly。
23.根据权利要求19或20所述的化合物，其选自 H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-1GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DPhe-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-YGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-PGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHEFVEWLLEA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DAla-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Hse-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Q-DLeu-TFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-HGTFTSDYSKYLESK (十六烷酰基-1soGlu)-AAEEFVEWLLEA_NH2 ； H-H-Aib-[3-(4-噻唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(3-吡啶基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(2-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ； H-H-Aib-[3-(3-噻吩基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和 H-H-Aib-[3-(I, 2,4-三唑-1-基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK(十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20
24.根据权利要求21或22所述的化合物，其选自 H-HGEGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-LGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-VGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-AGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-SGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-GGTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-Cit-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA_NH2 ； H-H-Aib-[3-(1-吡唑基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2 ;和 H-H-Aib-[3-(2-呋喃基)丙氨酰基]-GTFTSDYSKYLDSK (十六烷酰基-1soGlu)-AAHDFVEffLLSA-NH20
25.药物组合物，其包含根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其可药用盐或衍生物，以及可药用载体。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其用于医学治疗方法中。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其用于在有此需要的对象中防止体重增加或促进体重减轻。
28.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其用于以下的方法中提高循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量和/或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平，和/或提高HDL/LDL比值。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物，其用于治疗由体重超重导致或以体重超重为特征之病症的方法中，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病、肥胖症诱发的睡眠呼吸暂停、代谢综合征、前驱糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化性异常脂肪血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或微血管疾病。
30.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物用于在有此需要的对象中防止体重增加或促进体重减轻的用途。
31.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物在以下方法中的用途在有此需要的对象中提高循环葡萄糖水平、葡萄糖耐量和/或循环胆固醇水平，降低循环LDL水平，和/或增加HDL/LDL比值。
32.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物在以下方法中的用途在有此需要的对象中治疗由体重超重导致或以体重超重为特征的病症，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病、肥胖症诱发的睡眠呼吸暂停、前驱糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖不耐受、2型糖尿病、I型糖尿病、高血压、致动脉粥样硬化性异常脂肪血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或微血管疾病。
33.根据权利要求26至32中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述化合物作为联合治疗的一部分与用于治疗糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或高血压的药剂一起施用。
34.根据权利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗糖尿病的药剂是二甲双胍、磺酰脲、格列奈、DPP-1V抑制剂、格列酮、胰岛素或胰岛素类似物。
35.根据权利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗肥胖症的药剂是胰高血糖素样肽受体I激动剂，YY肽或其类似物、大麻素受体I拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂或黑色素浓集激素受体I拮抗剂。
36.根据权利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗高血压的药剂是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β -阻断剂或钙通道阻断剂。
37.根据权利要求33所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗异常脂肪血症的药剂是他汀类、贝特类、烟酸类或胆固醇吸收抑制剂。
全文摘要
本发明提供了用于促进体重减轻或防止体重增加以及用于治疗糖尿病和相关代谢疾病的材料和方法。特别地，本发明提供了在这些方法中有效的新的胰高血糖素类似物肽化合物。所述化合物可通过例如具有与人胰高血糖素相比提高的对GLP-1受体的选择性来介导其作用。
文档编号A61P5/48GK103068841SQ201180030516
公开日2013年4月24日 申请日期2011年6月24日 优先权日2010年6月24日
发明者迪特·里贝尔, 埃迪·迈尔 申请人:西兰制药公司