专利名称：治疗反流性食管炎的生物黏附温敏型原位凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药，特别是一种治疗反流性食管炎的生物黏附温敏型原位凝胶。
背景技术：
反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)是消化系统常见病、多发病，是由胃和十二指肠的内容物反流至食管所引起的食管黏膜的糜烂、溃疡和纤维化等病变，该病在我国的发病率约为7%-8%。祖国医学认为本病在胃，与肝脾关系密切，发病因情志失和、饮食失调等导致肝胃不和或脾胃亏虚，胃气上逆，从而出现一系列临床表现，如泛酸、烧心、反食、嗳气、胃脘痛、胸骨后疼痛等症状。
目前国内外对这类疾病的治疗多采用抑酸药或中和酸药、黏膜保护药、促动力药及其联合用药。这类药物多是西药，对症状改善较快，但是存在停药易于复发、副作用大等缺点。除此之外，此类制剂需要经过吸收、分布才能发挥作用，有可能受首过效应的影响使有效成分损失而降低了疗效。中医药在治疗该病时则显示了良好的优势，在改善症状，调节食管下段括约肌(LES)功能，抑制反流，促进食管受损粘膜修复等方面则显示了良好的疗效。但是临床所用中药大都是传统的汤剂或合剂，此类制剂需要经过小肠吸收、体内分布才能发挥作用，有效成分可能会受到首过效应的影响而降低疗效。因此，反流性食管炎药物上的改进和创新是目前亟需解决的问题。

发明内容
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗反流性食管炎的生物黏附温敏型原位凝胶，可有效解决现有技术停药易于复发、副作用大、疗效低的问题。本发明解决的技术方案是，该凝胶是由重量计的连翘295_307g，蒲公英446-460g，三七 43-47g，泊洛沙姆 407 (P4tl7) 155_165g，泊洛沙姆 188 (P188) 73_77g，羟丙甲基纤维素(HPMC)9-llg和水制成1000ml，其中，将三七粉碎成过40目筛的粗粉，用质量浓度为65%的乙醇回流提取三次，每次O. 5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩成25°C相对密度为I. 15的三七稠膏，备用；三七药渣再与连翘、蒲公英一起加水煎煮三次，每次加三七、连翘、蒲公英8倍重量的水，煎煮2小时，合并三次煎液，过滤，得第一药液，第一药液浓缩至25°C相对密度为I. 18，再加乙醇使含醇质量浓度为60%，静置24小时，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，与三七稠膏合并，得第二药液，备用；把泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素混合在一起，加水480-520ml，搅拌后于4°C下放置24小时，使其充分溶胀，再加入第二药液中，搅拌下加水至1000ml，混合均匀，即得。本发明疗效好，用药安全，是治疗反流性食管炎药物上的创新。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式
作进一步详细说明。实施例I
该凝胶是由重量计的连翘295g，蒲公英446g，三七43g，泊洛沙姆407 (P407) 155g，泊洛沙姆188 (P188) 73g，羟丙甲基纤维素(HPMC) 9g和水制成1000ml，其中，将三七粉碎成过40目筛的粗粉，用质量浓度为65%的乙醇回流提取三次，每次O. 5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩成25°C相对密度为I. 15的三七稠膏，备用；三七药渣再与连翘、蒲公英一起加水煎煮三次，每次加三七、连翘、蒲公英8倍重量的水，煎煮2小时，合并三次煎液，过滤，得第一药液，第一药液浓缩至25°C相对密度为I. 18，再加乙醇使含醇质量浓度为60%，静置24小时，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，与三七稠膏合并，得第二药液，备用；把泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素混合在一起，加水480ml，搅拌后于4°C下放置24小时，使其充分溶胀，再加入第二药液中，搅拌下加水至1000ml，混合均匀，即得。实施例2
该凝胶是由重量计的连翘301g，蒲公英453g，三七45g，泊洛沙姆407(P4Q7)160g，泊洛沙姆188 (P188)75g，羟丙甲基纤维素(HPMC)IOg和水制成1000ml，其中，将三七粉碎成过40目筛的粗粉，用质量浓度为65%的乙醇回流提取三次，每次O. 5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩成25°C相对密度为I. 15的三七稠膏，备用；三七药渣再与连翘、蒲公英一起加水煎煮三次，每次加三七、连翘、蒲公英8倍重量的水，煎煮2小时，合并三次煎液，过滤，得第一药液，第一药液浓缩至25°C相对密度为I. 18，再加乙醇使含醇质量浓度为60%，静置24小时，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，与三七稠膏合并，得第二药液，备用；把泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素混合在一起，加水500ml，搅拌后于4°C下放置24小时，使其充分溶胀，再加入第二药液中，搅拌下加水至1000ml，混合均匀，即得。实施例3
该凝胶是由重量计的连翘307g，蒲公英460g，三七47g，泊洛沙姆407 (P407) 165g，泊洛沙姆188 (P188) 77g，羟丙甲基纤维素(HPMC) Ilg和水制成1000ml，其中，将三七粉碎成过40目筛的粗粉，用质量浓度为65%的乙醇回流提取三次，每次O. 5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩成25°C相对密度为I. 15的三七稠膏，备用；三七药渣再与连翘、蒲公英一起加水煎煮三次，每次加三七、连翘、蒲公英8倍重量的水，煎煮2小时，合并三次煎液，过滤，得第一药液，第一药液浓缩至25°C相对密度为I. 18，再加乙醇使含醇质量浓度为60%，静置24小时，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，与三七稠膏合并，得第二药液，备用；把泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素混合在一起，加水520ml，搅拌后于4°C下放置24小时，使其充分溶胀，再加入第二药液中，搅拌下加水至1000ml，混合均匀，即得。本发明是一种用于食管黏膜局部给药的中成药，是基于温敏型的凝胶技术和生物黏附技术，将中药复方提取物制成具有生物黏附作用的温敏型原位凝胶。其由生物黏附材料和温敏型原位凝胶基质混合而成，在室温下是自由流动的液体，当达到胶凝温度时可以发生相变，形成半固体状的凝胶，能较好地黏附于食管黏膜，使药物起到定位释放的作用，延长药物在食管的黏附时间，增强其对病变部位的作用效果。另外，该类制剂黏附在患处可形成保护层，起到屏障作用，保护黏膜免受胃酸、胆汁等刺激性异物的损害，减轻患者痛苦，促进受损黏膜的愈合，从而发挥最佳治疗作用。另外通过对方中药物有效成分的提取和纯化，减少了用药量，也提高了药物的疗效，有效作用于食管黏膜局部给药，治疗反流性食管炎，并经实验所证明，有关试验资料如下
为了观察本发明药物对反流性食管炎的药效学作用，根据本发明药物的组方特点，进行了实验，实验情况如下
I.抗炎实验采用小鼠耳廓肿胀实验，观察该制剂对鼠耳炎性肿胀抑制作用，实验显示该药可明显抑制二甲苯诱发的小鼠耳廓炎性肿胀程度，其高、中、低剂量组的肿胀抑制率分别为61. 8%,49. 2%,27. 6%，各组肿胀度与模型对照组比，/7 < O. 05，表明该药可抑制血管扩张及急性炎症渗出。2.对反流性食管炎模型大鼠食管下段pH值的影响取SD大鼠，制备反流性食管炎模型，随机分6组(模型对照组、假手术组、受试药高、中、低剂量组、及阳性对照组)，检测用药后各组大鼠食管下段PH值，结果显示该制剂可减小反流性食管炎模型大鼠食管下段的PH值变化(/7 < O. 05)，由此可见该药具有抑制胃内容物反流的作用。3.对反流性食管炎模型大鼠食管黏膜病理表现的影响取SD大鼠，制备反流性食 管炎模型，随机分6组(模型对照组、假手术组、受试药高、中、低剂量组、及阳性对照组)，取用药后各组大鼠胃食管交界区组织，进行病理切片显微观察，并根据食管黏膜病理表现分级标准计分，结果显示该制剂可明显减轻反流性食管炎模型大鼠食管黏膜的炎症表现，可减轻血管充血、组织水肿和炎性细胞浸润程度，促进上皮修复。4.对反流性食管炎模型大鼠血清GAS、血浆MTL的影响取SD大鼠，制备反流性食管炎模型，随机分6组(模型对照组、假手术组、受试药高、中、低剂量组、及阳性对照组)，在用药后行腹主动脉采血，制备血清和血浆，采用放免法检测血清GAS和血浆MTL的含量，结果显示该药可提高血清GAS和血浆MTL水平(/7 < O. 05)。由以上情况，可以清楚的看出，本发明药物可通过以下两个方面起到治疗反流性食管炎的作用一方面通过减轻食管黏膜的炎症程度，促进已受损食管粘膜组织的修复，起到直接的治疗作用；另一方面通过提高胃肠动力，增强食管的抗反流屏障功能和食管下段对反流物的廓清能力，起到间接的治疗作用，是治疗反流性食管炎药物上的创新，具有实际的临床意义。
权利要求
1.一种治疗反流性食管炎的生物黏附温敏型原位凝胶，其特征在于，该凝胶是由重量计的连翘295-307g，蒲公英446-460g，三七43_47g，泊洛沙姆407 155_165g，泊洛沙姆.188 73-77g，羟丙甲基纤维素9-llg和水制成1000ml，其中，将三七粉碎成过40目筛的粗粉，用质量浓度为65%的乙醇回流提取三次，每次O. 5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩成25°C相对密度为I. 15的三七稠膏，备用；三七药渣再与连翘、蒲公英一起加水煎煮三次，每次加三七、连翘、蒲公英8倍重量的水，煎煮2小时，合并三次煎液，过滤，得第一药液，第一药液浓缩至25°C相对密度为I. 18，再加乙醇使含醇质量浓度为60%，静置24小时，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，与三七稠膏合并，得第二药液，备用；把泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素混合在一起，加水480-520ml，搅拌后于4°C下放置24小时，使其充分溶胀，再加入第二药液中，搅拌下加水至1000ml，混合均匀，即得。
2.根据权利要求I所述的治疗反流性食管炎的生物黏附温敏型原位凝胶，其特征在于，该凝胶是由重量计的连翘295g，蒲公英446g，三七43g，泊洛沙姆407 155g，泊洛沙姆.188 73g，羟丙甲基纤维素9g和水制成1000ml，其中，将三七粉碎成过40目筛的粗粉，用质量浓度为65%的乙醇回流提取三次，每次O. 5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩成25V相对密度为I. 15的三七稠膏，备用；三七药渣再与连翘、蒲公英一起加水煎煮三次，每次加三七、连翘、蒲公英8倍重量的水，煎煮2小时，合并三次煎液，过滤，得第一药液，第一药液浓缩至25°C相对密度为I. 18，再加乙醇使含醇质量浓度为60%，静置24小时，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，与三七稠膏合并，得第二药液，备用；把泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素混合在一起，加水480ml，搅拌后于4°C下放置24小时，使其充分溶胀，再加入第二药液中，搅拌下加水至1000ml，混合均匀，即得。
3.根据权利要求I所述的治疗反流性食管炎的生物黏附温敏型原位凝胶，其特征在于，该凝胶是由重量计的连翘301g，蒲公英453g，三七45g，泊洛沙姆407 160g，泊洛沙姆.188 75g，羟丙甲基纤维素IOg和水制成1000ml，其中，将三七粉碎成过40目筛的粗粉，用质量浓度为65%的乙醇回流提取三次，每次O. 5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩成25°C相对密度为I. 15的三七稠膏，备用；三七药渣再与连翘、蒲公英一起加水煎煮三次，每次加三七、连翘、蒲公英8倍重量的水，煎煮2小时，合并三次煎液，过滤，得第一药液，第一药液浓缩至25°C相对密度为I. 18，再加乙醇使含醇质量浓度为60%，静置24小时，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，与三七稠膏合并，得第二药液，备用；把泊洛沙姆407、泊洛沙姆.188、羟丙甲基纤维素混合在一起，加水500ml，搅拌后于4°C下放置24小时，使其充分溶胀，再加入第二药液中，搅拌下加水至1000ml，混合均匀，即得。
4.根据权利要求I所述的治疗反流性食管炎的生物黏附温敏型原位凝胶，其特征在于，该凝胶是由重量计的连翘307g，蒲公英460g，三七47g，泊洛沙姆407 165g，泊洛沙姆.188 77g，羟丙甲基纤维素Ilg和水制成1000ml，其中，将三七粉碎成过40目筛的粗粉，用质量浓度为65%的乙醇回流提取三次，每次O. 5小时，合并提取液，回收乙醇，浓缩成25V相对密度为I. 15的三七稠膏，备用；三七药渣再与连翘、蒲公英一起加水煎煮三次，每次加三七、连翘、蒲公英8倍重量的水，煎煮2小时，合并三次煎液，过滤，得第一药液，第一药液浓缩至25°C相对密度为I. 18，再加乙醇使含醇质量浓度为60%，静置24小时，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，与三七稠膏合并，得第二药液，备用；把泊洛沙姆407、泊洛沙姆.188、羟丙甲基纤维素混合在一起，加水520ml，搅拌后于4°C下放置24小时，使其充分溶胀，再加入第二药液中，搅拌下 加水至1000ml，混合均匀，即得。
全文摘要
本发明涉及治疗反流性食管炎的生物黏附温敏型原位凝胶，可有效解决现有技术停药易于复发、疗效低的问题，解决的技术方案是，该凝胶是由连翘、蒲公英、三七、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素和水制成1000ml，将三七粉碎成粗粉，用乙醇回流提取三次，合并提取液，回收乙醇，浓缩成三七稠膏，三七药渣再与连翘、蒲公英一起加水煎煮三次，合并煎液，过滤，得第一药液，第一药液浓缩后再加乙醇，离心，取上清液，回收乙醇至无醇味，与三七稠膏合并，得第二药液，把泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羟丙甲基纤维素混合加水搅拌后，再加入第二药液中，搅拌下加水至1000ml，混合均匀，即得，本发明疗效好，是治疗反流性食管炎药物上的创新。
文档编号A61K36/634GK102872205SQ20121042164
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月30日 优先权日2012年10月30日
发明者段晓颖, 吴彩丽, 郭淑云, 王小晓, 李学林, 陈天朝 申请人:河南中医学院