专利名称：一种维生素B₆的冻干粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及维生素B6制剂领域，具体涉及维生素B6的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
注射用维生素B6,英文名称Vitamin B6for Injection,分子式C8HnN03 · HCl,分子量205. 64。其成份每瓶含维生素B6O. lg，辅料为甘露醇、L-精氨酸、注射用水。性状本品为白色或类白色疏松块状物。适应症是维生素B6缺乏的预防和治疗，防治异烟肼中毒；也可用于妊娠、放射病及抗癌药所致的呕吐，脂溢性皮炎等；全胃肠道外营养及因摄入不足所致营养不良、进行性体重下降时维生素B6的补充；下列情况对维生素B6需要量增加妊娠及哺乳期、甲状腺功能亢进、烧伤、长期慢性感染、发热、先天性代谢障碍病(胱硫醚尿症、高草酸盐症、高胱氨酸尿症、黄嘌呤尿症)、充血性心力衰竭、长期血液透析、吸收不良综合症伴肝胆系统疾病(如酒精中毒伴肝硬化)、肠道疾病(乳糜泻、热带口炎性肠炎、局限性肠炎、持续腹泻)、胃切除术后；新生儿遗传性维生素B6依赖综合征。用法用量临用前用注射用水溶解后肌内或静脉注射，I次50mg_100mg，I日I次。 用于环丝氨酸中毒的解毒时，每日300mg或300mg以上。用于异烟肼中毒解毒时，每Ig异烟肼给Ig维生素B6静注，或遵医嘱。制剂规格本品为维生素B6加适宜冻干保护剂的无菌冻干品，每瓶含维生素B6O. lg。现有维生素B6冻干制剂的组成和生产工艺有I、组成有两个组成一维生素B6 ;右旋糖酐20 ;注射用水。组成二 维生素B6IO毫克，辅料为淀粉、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、枸橼酸、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁。2、制备方法组成一的制备方法包括以下步骤I)溶液配制称取处方量右旋糖酐溶解于总配制量30%的注射用水中，用pH调节剂调节pH值2. 5 4. 0，(pH调节剂为5% NaOH溶液或5%的HCl溶液)，加处方量维生素B6搅拌溶解，加配制量O. 05%的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用除菌滤器过滤后备用。2)冷冻干燥取上述精滤液，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，预冻2小时至_42°C保温4小时，开启捕水器制冷开关，于保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至_3°C，保温9小时，升温至(TC继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30°C并保温4小时以上，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。组成二的制备方法为药液配制，灌装半加塞，冷冻干燥、压塞，轧盖，目检，包装。现有工艺存在的以下问题
I、维生素B6是一种水溶性维生素，遇光或碱易破坏，不耐高温。究其原因是维生素B6为一种含吡哆醇或吡哆醛或吡哆胺的B族维生素，在酸液中稳定，在碱液中易破坏，吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺不耐高温。由于维生素B6冻干制剂在生产过程中，先要配制成水溶液，再经过灌装到冷冻干燥结束前，维生素B6处于非干燥状态，产品质量不稳定。2、在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，维生素B6也有部分被吸附，从而使含量降低。3、采用5% NaOH碱性溶液调节pH时，药液局部碱性浓度过高，维生素类药物稳定性受影响，易引起效价降低；且用5% HCl溶液或5% NaOH溶液为pH调节剂，药液pH值与产品冻干后再复溶的PH值差别较大。4、同时在冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，维生素B6处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。
5、维生素B6冻干制剂在贮存过程中，维生素B6含量降低明显，有效期内含量降低达到6. 0%以上，且出现澄清度不合格。

发明内容
本发明的目的是克服现有维生素B6冻干制剂的缺点而提供一种维生素B6的冻干粉针剂。本发明提供的一种维生素B6的冻干粉针剂，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成维生素B650-200份；L_精氨酸5-10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐2_6份。优选地，所述维生素B6的冻干粉针剂，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成维生素B6100_200份；L_精氨酸8-10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐4_6份。进一步优选，所述维生素B6的冻干粉针剂，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成维生素B6200份；L-精氨酸10份；甘露醇15份，磷酸缓冲盐5份。上述冻干粉粉针剂中所述磷酸缓冲盐为由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2 I组成。本发明还提供了一种制备上述维生素B6的冻干粉针剂的方法，包括以下步骤I)溶液的配制按照配方称取各成分，然后将甘露醇与注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸，过滤脱炭，得溶液①；在溶液①中加入L-精氨酸，搅拌溶解冷却至10°C以下，得溶液②；称取磷酸缓冲盐，加10°C以下的冷注射用水溶解，再加入处方量的维生素B6,得溶液③； 将溶液②、溶液③混匀，调pH值至2. 5-4. O，经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥；2)冷冻干燥工艺(I)预冻首先将冷凝器温度预降至_50°C以下，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至_38°C以下，保持低温状态2小时；(2) 一次干燥开启真空泵，保持真空度10_15Pa，I小时升温至3_5°C，保温4_5小时，进行一次干燥；
(3) 二次干燥制品一次干燥后，I小时将板层升温至10_15°C保温2-3小时，再升温I小时至35-38 °C，保温3-4小时；(4)冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，冻干结束后，进行液压加塞，即得。所述溶液配置中pH调节剂为2. 0%磷酸或磷酸钠溶液；冻干的总时间为15-17小时。优选地，所述方法包括以下步骤I)溶液配制工艺按照配方称取各成分，将甘露醇用400ml的注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸， 保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；向溶液①中加入L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10°C以下，得溶液②；称取磷酸缓冲盐，加10°C以下的冷注射用水300ml溶解，再加入处方量的维生素B6，溶解得溶液③；将溶液②、溶液③用冷注射用水补足体积至总量1000ml，调节pH值至3. 1，经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥；2)冷冻干燥工艺①预冻首先将冷凝器温度预降至_52°C，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至-38°C，保持低温状态2小时；②一次干燥开启真空泵，保持真空度10_15Pa，l小时升温至4°C，保温5小时，进行一次干燥；③二次干燥制品一次干燥后，I小时将板层升温至13°C保温2小时，再升温I小时至37°C，保温3小时；④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度，冻干结束后，进行液压加塞，即得。本发明提供的维生素B6的冻干粉针剂及其制备方法具有以下优点I、本发明提供的维生素B6中；选用L-精氨酸，对维生素B6起到稳定和保护作用，使得维生素B6经过生产过程，含量(效价)降低较少，一般不超过2. 0% ;甘露醇作为冻干赋形剂，主要使产品冻干成型，以保证产品的质量；磷酸缓冲盐使产品在冻干前后pH值变化小，确保维生素B6处于pH2. 5-4. O的环境中。当采用现有技术的技术方案如CN201110244410. 7的实施例1，用IOOg维生素B6替换尿促性素，采用本发明的方法制备，最终制得的冻干粉针虽然外观为白色冻干粉，但是有粘壁现象，复溶后有可见异物、浑浊，有关物质增加，具体见表7，不符合国家药品标准要求。究其原因可能是甘露醇含量过高，L-精氨酸过低，使得制备的冻干粉针不合格。而采用本发明的组成即配比，最终制得的维生素B6冻干粉针符合国家药品标准要求。2、制备方法
I)溶液配制方面现有技术在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在过滤脱炭的同时，维生素B6也有部分被吸附，从而使含量降低，本发明提供的制备方法在甘露醇溶液经活性炭处理后再加入维生素B6，避免了维生素B6因活性炭吸附而引起的含量(效价)降低问题；现有技术中采用5% HCl溶液或5% NaOH溶液为pH调节剂，冻干前药液的pH值与冻干后复溶药液的PH值差别较大，且易引起含量降低。且用5% NaOH碱性溶液调节pH时，药液局部碱性浓度过高，易引起含量降低。本发明提供的配方中辅料采用磷酸缓冲盐，同时在制备方法中采用的PH调节剂选用2. 0%磷酸或磷酸钠溶液可使药液pH值与产品冻干后再复溶的药液PH值保持一致，从而使产品质量更稳定。在配制药液的过程中，采用10°C以下的冷注射用水溶解维生素B6，并使含有维生素B6药液始终保持在10°C以下的低温状态，也有利于维生素B6的稳定。2)冷冻干燥工艺改进现有技术中维生素B6冷冻干燥过程中冻干时间超过22小时，冻干时间越长，维生素B6处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，能耗越大，生产成本越高。缩短冻干时间可使维生素B6尽快脱离非干燥状态，本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由22小时以上缩短至15-18小时，从而使维生素B6的稳定性进一步得到保证。由于缩短冻干时间，降低能耗达20%，同时在不增加硬件投入的情况下，可提高了 生产产能20%左右，显著降低了生产成本。3、通过以上组方及制备方法制备的提高预冻速度、快速将中间产品冻结至共晶点以下、缩短冻干时间，使维生素B6尽快脱离非干燥状态，可以使维生素B6的稳定性得到保证。4、六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合国家药品标准，第6个月末样品的效价变化分别为2. 95 %、2· 79 %、2· 93%，平均为(2·89±0·09) %, RSD =
3.11，本发明提供的组方及其制备工艺的可靠性。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例I :维生素B6的冻干粉针剂(批号100520 ;产量1000瓶)I、原料维生素B650g ；L-精氨酸5g ;甘露醇15g ;磷酸缓冲盐2g(由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2 I组成)；注射用水加至1000ml。2、制备工艺2. I配制溶液称取15g甘露醇于不锈钢桶中，加入500ml的注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①；向溶液①中加入5g L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10°C以下，得溶液②。取处方量的磷酸缓冲盐，加10°C以下的冷注射用水200ml溶解，再加入处方量的
维生素B6,溶解得溶液③。将溶液②、溶液③缓慢倒入配料罐中，再用冷注射用水补足体积至总量IOOOml。调节pH值至3. 2，经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中。管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。2. 2冷冻干燥工艺①预冻首先将冷凝器温度预降至_52°C，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至-39°C，保持低温状态2小时。②一次干燥开启真空泵，保持真空度10_15Pa，l小时升温至TC，保温4小时，进行一次干燥。③二次干燥制品一次干燥后，I小时将板层升温至12°C保温2小时，再升温I小时至36°C，保温3小时(冻干总时间15小时)。④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞。3、轧盖将冻干压塞好的中间产品送至轧盖机，进行轧盖。 4、目检逐瓶检查拣出不良品另放入盘中，并统计数量。5、包装10瓶/盒XlOO盒/件。6、检测检测内容及方法为参照国家食品药品监督管理局标准(试行)YBH10022005的方法进行，实施例I提供的维生素B6冻干粉针的检测结果见表I :表1 :批号100520检测结果

权利要求
1.一种维生素B6的冻干粉针剂，其特征在于，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成维生素B650-200份；L-精氨酸5-10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐2_6份。
2.根据权利要求I所述的冻干粉针剂，其特征在于，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成维生素B6100-200份；L_精氨酸8_10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐4-6 份。
3.根据权利要求I所述的冻干粉针剂，其特征在于，其由含有以下重量份成分的IOOOml水溶液制成维生素B6200份；L_精氨酸10份；甘露醇15份，磷酸缓冲盐5份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的冻干粉针剂，其特征在于，所述磷酸缓冲盐为由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠按照重量比为2 1组成。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述的冻干粉针剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 1)溶液的配制 按照配方称取各成分，然后将甘露醇与注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸，过滤脱炭，得溶液①； 在溶液①中加入L-精氨酸，搅拌溶解冷却至10°C以下，得溶液②； 称取磷酸缓冲盐，加10°C以下的冷注射用水溶解，再加入处方量的维生素B6,得溶液③； 将溶液②、溶液③混匀，调PH值至2. 5-4. 0，经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中，待冷冻干燥； 2)冷冻干燥工艺 (1)预冻首先将冷凝器温度预降至_50°C以下，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至_38°C以下，保持低温状态2小时； (2)—次干燥开启真空泵，保持真空度10-15Pa，l小时升温至3_5°C，保温4_5小时，进行一次干燥； (3)二次干燥制品一次干燥后，I小时将板层升温至10-15°C保温2-3小时，再升温I小时至35-38°C，保温3-4小时； (4)冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，冻干结束后，进行液压加塞，即得。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶液配置中pH调节剂为2.0%磷酸或磷酸钠溶液。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，冻干的总时间为15-17小时。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 I)溶液配制工艺 按照配方称取各成分，将甘露醇用400ml的注射用水溶解，加O. 2%活性炭，煮沸，保温15分钟后，过滤脱炭，得溶液①； 向溶液①中加入L-精氨酸，搅拌溶解、冷却至10°C以下，得溶液②； 称取磷酸缓冲盐，加10°C以下的冷注射用水300ml溶解，再加入处方量的维生素B6,溶解得溶液③； 将溶液②、溶液③用冷注射用水补足体积至总量1000ml，调节pH值至3. 1，经O. 22 μ m孔径除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶Iml分装于2ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥； 2)冷冻干燥工艺 ①预冻首先将冷凝器温度预降至_52°C，产品进箱后在I小时内将板层温度快速降至-38°C，保持低温状态2小时； ②一次干燥开启真空泵，保持真空度10-15Pa，I小时升温至4°C，保温5小时，进行一次干燥； ③二次干燥制品一次干燥后，I小时将板层升温至13°C保温2小时，再升温I小时至37°C，保温3小时； ④冻干过程中，用氮气代替洁净空气进行真空度压力平衡，同时检查板层温度、制品温 度、冷凝器温度，冻干结束后，进行液压加塞，即得。
全文摘要
本发明涉及一种维生素B6的冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂由含有以下重量份成分的1000ml水溶液制成维生素B650-200份；L-精氨酸5-10份；甘露醇10-20份，磷酸缓冲盐2-6份。采用本发明的组成即配比，最终制得的维生素B6冻干粉针符合国家药品标准要求。
文档编号A61P3/02GK102871971SQ20121033557
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月12日 优先权日2012年9月12日
发明者尹双青, 刘永宏 申请人:马鞍山丰原制药有限公司