专利名称：取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物及制法的制作方法
技术领域：
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基) 苯基]苯基}酯化合物及制法。
背景技术：
在我国高血压普遍存在着患病率高、死亡率高、残疾率高的“三高”和知晓率低、治疗率低、控制率低的“三低”特点。在过去几十年中，我国高血压的患病率正在快速增加。我国成年人中估计的高血压人数已经从I960年的3000万增加到1980年的5900万，而后又增加到1991年的9400万，而现在是1. 6亿，每年新增高血压患者600多万，另有150万人死于由高血压引起的中风。这些数字使我国成为世界上高血压危害最严重的国家之一。因此，努力提高高需要的治疗率和控制率对保护人民健康有重要的意义。沙坦类药物和钙离子拈抗剂是最主要的抗高血压药物，两类药物的结合使用是抗高血压药物发展的一个新的方向。而钙离子拈抗剂与沙坦类药物联合用药不仅可以增加药物的疗效，也可以减少药物的副作用，正在越来越多的被应用于高血压的临床治疗。以此为基础，研究开发Ang II/Ca2+双重作用机制拈抗剂，将两种作用机制的抗高血压优势结合，设计全新的结构，进而发现新药。该研究国内外未见报导，有很大的理论价值，又是国内为数不多的企业进行的自主创新，项目的研发可填补国内外空白，到达世界先进水平，增强我国在抗高血压领域的自主创新能力，具有很重要的理论价值、经济及战略意义。

发明内容
本发明的目的在于通过设计并制备取代的地平酸-3- {4- [2-(四唑-5-基)苯基]
苯基}酯化合物。本发明所述的一种取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物，取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯类化合物具有如下的结构
权利要求
1.一种取代的地平酸-3_{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物，其特征在于取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物具有如下的结构
2.—种权利要求1所述的取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于制备步骤如下(1)双乙烯酮与3-羟基丙腈按照摩尔比1 0.8-2.0反应，反应温度30-901，加入三乙胺，双乙烯酮与三乙胺的摩尔比为1 0.02-0. 08，反应时间2-12小时，再加入氨水，双乙烯酮与氨水的摩尔比为1 0.8-2，反应温度0-50°C，反应时间0.5-10小时，制备得到烯胺；(2)取代苯甲醛与乙酰乙酸甲酯按照摩尔比1 1.0-2. O反应，反应时间4-72h，结晶过滤后得到醛酯；(3)烯胺和醛酯以1 1. 0-2. O的摩尔比反应，反应温度40-100°C，反应时间4_72小时，即可得到环合产物；(4)环合产物在烷类溶剂或醇类溶剂中，与1 1.0-2. O的摩尔比的无机碱反应，反应温度40-100°C，反应时间4-72小时，处理后即可得到含有不同取代基的地平酸母环；(5)4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴与1 0.5-2摩尔比的无机碱在 50-90°C条件下回流反应4-10小时，得到4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲醇；(6)含有不同取代基的地平酸母环与1 1-3摩尔比的卤化剂，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在-4至20°C条件下进行卤化反应，反应时间控制30-60分钟，得到地平酸卤化物；(7)将1 1-3摩尔比的地平酸卤化物和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲醇，在-20-10°C条件下进行酯化反应，反应时间控制为2-20小时，得到含有保护基的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯，含有保护基的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基) 苯基]苯基}酯在醇类溶液中，加入1 1-2摩尔比的无机碱，在20-70°C进行水解脱保护， 反应8-M小时，即可得到取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物。
3.根据权利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步骤O)中取代苯甲醛与乙酰乙酸甲酯反应时加入3-5滴碱性催化剂，在烷类溶剂或芳烃类溶剂中，回流分水反应4-M小时，得到醛酯。
4.根据权利要求3所述的取代的地平酸_3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于碱性催化剂为含N原子的吡啶、哌啶或三乙胺。
5.根据权利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步骤O)中取代苯甲醛与乙酰乙酸酯反应时，加入与苯甲醛摩尔比1 0.5-1.0的浓酸进行催化，得到醛酯。
6.根据权利要求5所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于浓酸为硫酸或高氯酸。
7.根据权利要求3所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步骤(3)中环合过程中使用有机溶剂共沸分水。
8.根据权利要求7所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于有机溶剂为正己烷、环己烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
9.根据权利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于无机碱为KOH、NaOH, Ba (OH)2, Na2CO3^ K2CO3或KHC03。
10.根据权利要求2所述的取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物的制法，其特征在于步骤(6)中的卤化剂为亚硫酰氯、氯化磷或酰氯。
全文摘要
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物及制法，首先制备含有不同取代基的地平酸结构，然后与4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]-苯甲基溴进行酯化、加入无机碱进行水解反应，即可得到取代的地平酸-3-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}酯化合物。本发明的优点在于醛酯制备工艺简单，容易操作，环境污染小，原料易得，环合、水解反应选用合适的溶剂，工艺简单，可控性好，反应时间大大缩短，适宜规模化制备。
文档编号A61P9/12GK102503934SQ20111037042
公开日2012年6月20日 申请日期2011年11月21日 优先权日2011年8月5日
发明者卿泽文, 孙太红, 张爱平, 郑忠辉 申请人:山东新华制药股份有限公司