专利名称：女性外用消毒药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药品技术领域，具体地说是女性外用消毒药剂。
霉菌性阴道炎、滴虫性阴道炎、细菌性阴道病和老年性阴道炎是四种常见病，其发病机制的共同诱因是阴道局部免疫力的下降、微生态菌群失调、大剂量或长期应用广谱抗菌药物治疗、不恰当地使用“统杀型”消毒药剂、不良的卫生习惯与性传播等因素；在病原学上，霉菌性和滴虫性阴道炎具有特定的病原体，而细菌性阴道病和老年性阴道炎多为内源性专性厌氧菌与兼性厌氧菌的混合感染，即，是阴道常居菌群中的某一类或数类条件致病菌的异常繁殖所致，如阴道加德纳菌(最常见的条件致病菌)、支原体、金葡菌、大肠埃希菌等；在机体因素方面，中青年已婚女性在月经前期与妊娠期，由于阴道雌激素水平增加，使得阴道上皮内糖原水平增加，容易诱发霉菌性阴道炎和细菌性阴道病，而老年性阴道炎则多发于绝经期后的妇女，由于这一年龄段的女性卵巢功能退化，体内雌激素水平降低，阴道局部的pH升高(pH5.8～6.8)，因而，阴道微生态菌丛中的有益性菌群减少、阴道的自净作用减退，又称之为萎缩性阴道炎。因此，阴道内的雌激素水平、糖原含量、pH值和微生态菌丛的状况等因素与上述各类阴道炎的发病与否密切相关。另外，上述四种阴道炎在临床上均具有反复发作的特点，而且，相当比例的患者无自觉不适症状，但是，其临床后果是相当严重的，尤其是反复发作或慢性细菌性阴道病，极易并发宫颈炎、输卵管和卵巢感染、盆腔炎等，也是女性丧失生育能力的常见原因。
综上所述，阴道炎是严重影响妇女身心健康的常见病与多发病。由于我国人口众多，且文化素质与卫生习惯相对落后，妇科保健和健康的性行为知识比较匮乏，加之传统文化的影响与束缚，使得大量患者不能及时得到治疗，实际患病者的就诊率不足20～30％。同时，在预防与治疗的指导上缺乏系统、宏观的微生态平衡观念，盲目的应用抗菌素和“统杀型”消毒药剂，其结果是“此起彼伏”的恶性循环。近年来，广大学者和卫生部门虽已意识到我国滥用抗生素的严峻局面，但是，解决这一现象尚需时日和大量的科普宣传教育。
目前，国内已开发的预防与治疗各类阴道炎的制剂达百余种之多，已在市场流通的亦多达数十种(其中不包括各种常规应用的抗菌素)。从产品的给药途径上，可分为全身性用药和局部用药制剂；从制剂的属性上有药准字、卫消准字、卫妆字和药健字等；从产品的用途上，既有单一病种的制剂(如抗真菌剂的达克宁栓等)，也有同时治疗滴虫与细菌性阴道病的制剂(如甲硝唑、替硝唑、洁尔阴等)；从制剂的配方成份上，有单一成份，也有复方制剂，其中主要分为抗真菌药物(如咪唑类、多烯类)，抗细菌药物(如β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯、喹诺酮类等)，中药(如苦参、蛇床子、大蒜素、黄连、大黄、土槿皮、地肤子、枯矾、鱼腥草等数十种)，季铵盐类表面活性剂、乙酸、丙酸、水杨酸、硼酸、聚甲酚磺醛(policresulen)、聚维酮碘(providone-iodine)以及含乳杆菌或乳酸菌素的复方消毒药剂；从局部用药的制剂形态上可分为栓剂、洗液、泡腾片、胶囊、粉剂、霜剂、喷雾剂等。
由于阴道炎是困扰全球女性的最常见疾病，既便在美国这样高度发达国家，阴道炎仍是25种常见病之一。因此，对各类阴道炎的有效防治是医学界的重要课题之一。在目前已流通的各类防治剂中，甲硝唑或替硝唑是公认的滴虫性阴道炎和细菌性阴道病的有效治疗剂，但是，它们的副作用亦日益受到关注。一般情况下，一次服用者约有10～20％的人出现恶心和味觉异常，长期服用极易引起霉菌性阴道炎和二重感染，其中，给药2天和7天时，分别有6～8％和26％病人并发霉菌性阴道炎，并对神经系统造成损害，在孕期的局部或全身性治疗中，还可出现习惯性流产、死胎等严重后果。咪唑类(如酮康唑、益康唑、氟康唑、克霉唑等)、多烯类(如两性霉素B、制霉菌素等)是目前治疗霉菌性阴道炎的有效药物，但其毒副作用和治疗后高复发率也是公认的。
本发明是结合国内外有关研究进展，在产品特性与功能定位、病原性微生物的体内外杀菌效果、毒理学安全性、制剂的稳定性、生产工艺和质量标准等方面进行了系统的实验研究与论证，得出了本发明，具体技术方案为主要组分中含下述重量百分比的原料，并制备成药剂羟苯甲酸脂2～40％，扁桃酸3～50％，乳酸菌素10～55％，低聚糖8～50％。
所述的药剂是任何一种药剂学上所述的剂型，可为喷雾剂、洗液和泡腾片。
当制成片剂时组分中还含有以下重量百分比辅料硼酸50～85％、碳酸氢钠10～40％、硬脂酸镁0.5～8％赋形剂。
本发明作为一个复方型的新型消毒药剂，主要成份中的抗菌性成份对羟基苯甲酸酯，是经过几十年广泛用作食品防腐剂的物质，证明其无明显毒副作用，其抗菌作用主要是抑制微生物细胞内呼吸酶和电子传递酶系的活性，并有破坏微生物膜通透性的作用，从而达到抑制与杀灭某些微生物的作用，其抗菌谱特点是对霉菌和酵母样真菌作用强，而对嗜酸乳杆菌和厌氧性细菌的作用相对较差，甚至无效。配方中的扁桃酸系由蔷薇科植物桃树叶中提取纯化的天然产物，具有很强的杀滴虫、弓形虫等原虫的活性，乳酸菌素的作用已在前文中系统阐述，而低聚糖FOS是国际上公认的双歧杆菌增殖因子，它对内源性双歧杆菌的增殖效率可达10～100倍之高，是对人体无任何毒副作用的不消化糖类，乳酸菌素与低聚糖(oligosaccharide)作为微生态调节剂具有显著的“养益作用”。
所以，在预防与治疗各类阴道炎的方法与措施上，以“选择性抗菌”与维护阴道健康的微生态环境相结合，是符合当今与未来科学发展方向的，其科学性与先进性也是有充分依据的。
表4.主要抗菌药物与本发明确产品的作用机制常用主要抗菌药物的作用 本产品的作用机制改变细影响 影响细植物干扰细胞影响蛋白影响细生物拮抗 双歧因胞膜通透 核酸合胞内呼吸 性杀虫壁合成 质合成 胞代谢 剂子性 成 酶剂对羟β-内酰 多粘菌氨基糖甙利福磺胺类 扁桃苯甲酸 乳酸菌素 低聚糖胺类 素类类平 (TMP)酸酯(也大环内酯喹诺乙胺丁改变细万古霉素 咪唑类类 酮类 醇 胞膜结构)对氨基环丝氨酸 多烯类四环素类水杨酸吡嗪酰杆菌肽 氯霉素类胺呋西地酸本发明的药剂(阴道泡腾片)的体外抗菌与杀滴虫作用1.材料与方法受试菌(虫)株白色念珠菌ATCC 10231、金葡菌ATCC 25923、大肠埃希菌ATCC 25922和嗜酸乳杆菌ATCC 314，以第3～8代培养物为受试菌；阴道毛滴虫临床株(3株)为复壮后第3代培养物；不同目的菌和虫株经液体肉汤增菌，以对数期菌悬液和12h的虫株培养悬液为受试菌(虫)株；培养基如前述方法选用。以适当的溶剂和助溶剂对泡腾片其进行溶解(浓度为50片溶于100ml，即25mg/ml)，pH调整至2.5±0.5，并配制成试验药液，该药液制成1、2、4、6倍稀释的四个稀释度，分别作用受试菌(虫)株1、2、4、5小时四个时间，除药后，受试菌接种于各目的菌试验琼脂平板，35℃培养48～72h，观察结果；受试虫株直接用高倍显微镜观察活动度，颗粒化和虫体破溃率。分别设阳性对照(无药组)和阴性对照(空白培养基)。
2.结果见下表。
本发明的药剂(洗液)的定性杀菌(虫)试验结果受试菌(1.5×106cfu/ml)、虫株(5×104个/ml)与作用时间(h)浓度/对照白色念珠菌金黄色葡萄球菌 大肠埃希菌 嗜酸乳杆菌 滴虫临床株(稀释度)ATCC 10231ATCC 25923ATCC 25922ATCC3141 2 4 5(h) 1 2 4 5(h)1 2 4 5(h) 1 2 4 5(h) 1 2 4 5(h)×1不生长不生长不生长不生长100％死亡×2不生长不生长不生长不生长100％死亡×4不生长不生长不生长+ + - - 100％死亡×6+ + + - + + + - + + - - + + + + 100％死亡阳性生长 生长 生长 生长 生长阴性 不生长不生长不生长 不生长 不生长注各作用时间经48-72h培养均生长或均不生长者以“生长”和“不生长”表示，“+”和“-”分别代表各作用时间有或无接种目的菌生长；虫株死亡率以％表示。液体原液按实施例2制备3.结果分析本剂型药液，在试验浓度的原液、2倍稀释和4倍稀释浓度对3株受试病原菌均具备完全抑制或消杀作用，对毛滴虫有100％杀灭作用。
本剂型药液，在原液和2倍稀释浓度对嗜酸乳杆菌有完全抑制或杀灭作用，但在4倍和6倍稀释浓度时仅呈现出抑菌活性。说明对乳杆菌的抗菌作用弱于病原菌。
本发明药剂的微生物杀灭试验本发明的药剂原液对大肠杆菌作用10分钟，平均杀灭率为100％，对金黄色葡萄球菌作用15分钟，平均杀灭率为99.98％；对白色念珠菌作用15分钟，平均杀灭率为99.99％。药剂存放于37℃温箱90天后，对大肠杆菌作用10分钟，平均杀灭率为99.99。符合GB15981-1995标准(杀灭率≥99.9％)规定。
本发明的药剂原液对嗜酸乳杆菌作用15分钟，平均杀灭率为61.50％；对双歧杆菌作用15分钟，平均杀灭率为65.80％，所检结果不符合GB15981-1995标准(杀灭率≥99.9％)规定。
上述结果说明本发明的药液对微生物具有选择性杀灭作用。对致病菌(金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等)具有显著的杀灭作用，而对人体内有益细菌(嗜酸乳杆菌、双歧杆菌)的杀灭率不符合GB15981-1995标准(杀灭率≥99.9％)规定，即对有益细菌的杀灭作用无效。
本发明的药剂(喷雾剂)的急性经口毒性实验一、材料和动物1、受试物本发明的洗液，样品为浅棕色液体。
2、动物昆明种小白鼠，体重18-21.5g，由中科院昆明动物研究所提供(动物合格证号滇实动证第9712号)。
二、方法1.检验依据《消毒技术规范》第三版第一分册3.4急性经口毒试验。
2.试验方法量法，剂量设20000mg/kg，取20只动物，雌雄各半，灌胃前动物禁食12小时，一次经口灌胃，连续观察14天，记录动物中毒症状及死亡情况。
三、实验结果受试动物在观察期间，未见有明显中毒症状，未见死亡。
四、结论在本实验条件下，受试物(本发明喷雾剂)对受试动物小白鼠经口毒性试验按急毒性LD50剂量分级标准判定为实际无毒。
实施例2取重量百分比原料羟苯甲酸脂25％，扁桃酸18％，乳酸菌素23％，低聚糖34％混合配制成主料备用；用水、OP、丙二醇等按常规方法制备得非离子表面活性剂作为溶剂，溶解主料配制成浓度为30mg/ml的外用喷雾剂。
实施例3取重量百分比原料羟苯甲酸脂21％，扁桃酸19％，乳酸菌素26％，低聚糖34％混合配制成主料备用；用水、OP、丙二醇等按常规方法制备得非离子表面活性剂作为溶剂，溶解主料配制成浓度为25mg/ml的外用洗液。
权利要求
1.一种女性外用消毒药剂，其特征在于组分中含下述重量百分比的主原料，并制备成药剂羟苯甲酸脂2～40％，扁桃酸3～50％，乳酸菌素10～55％，低聚糖8～50％。
2.根据权利要求1所述的女性外用消毒药剂，其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所述的剂型。
3.根据权利要求1所述的女性外用消毒药剂，其特征在于制成片剂时组分中还含有以下重量百分比辅料硼酸50～85％、碳酸氢钠10～40％、硬脂酸镁0.5～8％赋形剂。
全文摘要
本发明是一种女性外用消毒药剂。其特征在于组分中含下述重量百分比的主原料，并制备成药剂羟苯甲酸脂2～40％，扁桃酸3～50％，乳酸菌素10～55％，低聚糖8～50％。本发明作为一个复方型的新型消毒药剂，主要成份中的抗菌性成份无明显毒副作用，其抗菌作用主要是抑制微生物细胞内呼吸酶和电子传递酶系的活性，并有破坏微生物膜通透性的作用，从而达到抑制与杀灭某些微生物的作用，其抗菌谱特点是对霉菌和酵母样真菌作用强。扁桃酸具有很强的杀滴虫、弓形虫等原虫的活性，而低聚糖对内源性双歧杆菌的增殖效率可达10～100倍之高，是对人体无任何毒副作用的不消化糖类，乳酸菌素与低聚糖作为微生态调节剂具有显著的“养益作用”。
文档编号A61P15/00GK1470250SQ02133519
公开日2004年1月28日 申请日期2002年7月23日 优先权日2002年7月23日
发明者陈秀枢 申请人:陈秀枢