专利名称：8－氮杂双环[3.2.1]辛－2－烯衍生物,它们的制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物，其为单胺神经递质，即多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。特别地，本发明涉及新的8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物，其为强5-羟色胺再摄取抑制剂，因而，其可用于治疗功能失调和疾病，诸如抑郁和有关的，包括强迫观念与行为症，惊慌症，记忆丧失，注意力丧失机能亢进症，肥胖症，焦虑症和饮食障碍。
单胺神经递质(即多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素)释放于突触间隙中，以刺激突触后受体的活性。单胺神经递质的去除(或灭活)主要是通过突触前末端的再摄取机制来进行的。通过抑制再摄取，可以提高单胺神经递质的生理活性。
目前在抗抑郁治疗中，采用去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂作为药物(去郁敏，去甲阿米替林和原阿米替林是去甲肾上腺素再摄取抑制剂，丙脒嗪和阿米替林是5-羟色胺再摄取和去甲肾上腺素再摄取的混合抑制剂)。
人们对于主要情感疾病的病理生理学了解甚少，几种神经递质已被认为与主要抑郁症的病理生理学有关。然而，预临床和临床中几方面的证据均表明在抗抑郁治疗中，提高5-羟色胺介导的神经传递是构成大多数新近和流行所采用药物治疗作用的基础，例如氟西汀，西酞普兰及帕罗西汀。
自相矛盾的是，5-羟色胺再摄取抑制剂在几分钟内抑制了5-羟色胺的转运，而它们完全的抗抑郁作用一般要在治疗三至四周后才能出现，这一现象表明再摄取抑制本身与抗抑郁反应无关，而是进一步的适应性变化构成了它们治疗作用的基础，或者说是进一步的适应性变化对治疗作用有贡献。这种延迟出现的抗抑郁效应对于现行采用的单胺再摄取抑制剂来说无疑是一种严重的缺陷。
这里提供的化合物是强5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂。本发明化合物亦具有去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制活性，但是本发明化合物的5-羟色胺再摄取抑制活性要强于其多巴胺再摄取抑制活性。
进一步地，一般认为强的多巴胺再摄取抑制活性往往带有不需要的中枢刺激作用。另一方面，对mesolimbic多巴胺系统的活化作用被认为是现行通过提高内源性奖赏系统这一机制来进行抗抑郁治疗的共同机制的基础。因此，带有强5-羟色胺再摄取抑制活性并带有适当平衡的多巴胺再摄取抑制活性的化合物可以提供一种使抗抑郁作用迅速出现的试剂。
已有显示，大脑含5-羟色胺素的神经系统影响各生理功能。人们相信本发明化合物具有治疗哺乳动物(包括人类)体内各种与这些神经系统有关的功能失调的能力，例如进食障碍，抑郁，强迫观念与行为症，惊慌症，酒精中毒，疼痛，记忆丧失和焦虑。因此本发明化合物提供了治疗几种与人类体内5-羟色胺神经传递降低有关的功能失调的方法。这些功能失调为抑郁和有关的功能失调，如假性痴呆或Ganser′s综合症，偏头疼，贪食，肥胖症，月经前综合症或月经后黄体相综合症，酒精中毒，滥用烟草，惊慌症，焦虑症，创伤后综合症，记忆丧失，老年性痴呆，社会恐怖症，注意力丧失机能亢进症，慢性疲劳综合症，早泄，勃起困难，神经性厌食，睡眠失调，孤独症，缄默症或拔毛发症。
本发明的目标是提供新的8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物，其为单胺神经递质再摄取抑制剂。特别地，本发明的目标是提供新的强5-羟色胺再摄取抑制剂。
本发明的另一个目标是提供含有新的8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物的药物组合物，其可用于治疗与本发明化合物单胺神经递质再摄取抑制活性有关的，特别是与强5-羟色胺再摄取抑制活性有关的功能失调或疾病。这类疾病或功能失调包括抑郁和有关的疾病。
本发明的还有一个目标是提供治疗与单胺神经递质再摄取有关的，特别是与5-羟色胺再摄取有关的疾病或功能失调(如抑郁和有关疾病)的方法，该方法包括给予活动动物(包括人类)治疗有效剂量的一或多种新的8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯衍生物。
对于本领域人员来讲，本发明的其它目标将在下文中明显地显现出来。
本发明特别单独或联合包含具下式的化合物或其任何对映体或其任何混合物或其药学上可接受的盐类
其中R是氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟基乙基；且R4是苯基，该苯基可以是被选自下列基团的取代基一或多次取代的，取代基选自卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，链炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；3，4-亚甲基二氧基苯基；苄基，该苄基可以是被选自下列基团的取代基一或多次取代的，取代基选自卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，链炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；
杂芳基，该杂芳基可以是被选自下列基团的取代基一或多次取代的，取代基选自卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，链炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；或萘基，该萘基可以是被选自下列基团的取代基一或多次取代的，取代基选自卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，链炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；上述化合物，其为(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯(±)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯，或(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯，或其药学上可接受的加成盐类；药物组合物，它包括治疗有效剂量的上述化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂；上述化合物来制备用于治疗有生命动物体(包括人类)的失调或疾病的药物的用途，该失调或疾病与在中枢神经系统内抑制单胺神经递质再摄取有关；上述化合物来制备用于治疗有生命物体(包括人类)的失调或疾病的药物的用途，该失调或疾病与在中枢神经系统内抑制5-羟色胺神经递质再摄取有关；上述化合物制备用于治疗抑郁和相关失调的药物的用途，上述失调包括，例如假性痴呆或Ganser′s综合症，强迫观念与行为症，惊慌症，记忆丧失，注意力丧失机能亢进症，肥胖症，焦虑症和饮食障碍；上述所使用的化合物包括(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯(±)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯，或(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯，或其药学上可接受的加成盐类；治疗有生命动物体(包括人类)的失调或疾病的方法，上述失调或疾病与单胺神经递质再摄取的抑制有关，该方法包括给这些所需有生命动物治疗有效剂量的上述化合物；治疗有生命动物体(包括人类)的失调或疾病的方法，上述失调或疾病与5-羟色胺再摄取的抑制有关，该方法包括给这些所需有生命动物(包括人类)治疗有效剂量的上述化合物；上述方法，其中所治疗的抑郁和相关的失调包括，例如假性痴呆或Ganser′s综合症，强迫观念与行为症，惊慌症，记忆丧失，注意力丧失机能亢进症，肥胖症，焦虑症和饮食障碍；以及上述化合物的制备方法，该方法包括具下式化合物的脱水步骤
其中R和R4同上述定义，且随后可任意地形成其药学上可接受的加成盐。
药学上可接受的加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，过氯酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，肉桂酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，谷氨酸盐，乙醇酸盐，对甲苯磺酸盐，甲酸盐，丙二酸盐，萘-2-磺酸盐，水杨酸盐和乙酸盐。可用本行业内所熟知的方法来制备这些盐类。
其它的酸，例如草酸，其本身不是药学上可接受的，可被用于制备作为中间体的盐类制品，用以获得本发明的化合物以及其药学上可接受的盐类。
卤素是氟，氯，溴或碘。
烷基是1-6个碳原子的直链或支链的烷基，包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基和己基；优选的基团是甲基，乙基，丙基和异丙基。
环烷基是3-7个碳原子的环烷基，包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
链烯基是2-6个碳原子的，包括至少一个双键，包括，但不限于，乙烯基，1，2-或2，3-丙烯基，1，2-，2，3-或3，4-丁烯基。
链炔基是2-6个碳原子的，包括至少一个三键，包括，但不限于，乙炔基，2，3-丙炔基，2，3-或3，4-丁炔基。
环烷基烷基是上述的环烷基和上述的烷基，例如环丙基甲基。
烷氧基是0-烷基，其中烷基同上述定义。
环烷氧基是O-环烷基，其中环烷基同上述定义。
氨基为NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基同上述定义。
合适的杂环芳基为5-或6-元杂环单环基团，这类杂环芳基基团包括噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基。
芳基是芳香烃基，例如苯基或萘基。
I.p表示腹膜内给药，它是已知的给药方式。
P.o表示口服给药，它是已知的给药方式。
进一步地，本发明的化合物可以不溶解的形式存在，以及以溶解的形式与药学上可接受的溶剂一起存在，例如水，乙醇等等。通常对本发明而言，溶解的形式与不溶解的形式是一样的。
对本领域人员而言，在本发明中的一些化合物中含有手性中心是显然的，并且该化合物可以异构体的形式(即，对映异构体)的形式存在。本发明包括所有这些异构体以及它们任意的混合物，包括外消旋的化合物。
本发明中的一些化合物以(+)和(-)的形式以及外消旋的形式存在。可用已知的方法将外消旋体拆分为光学对映体，例如用光学活性酸形成的非对映体盐来分离，而后用碱处理释放出光学活性的胺化合物。另一种将外消旋体拆分为光学对映体的方法是基于旋光活性基质的层析的方法。因而，本发明的外消旋化合物可被拆分为其光学活性的对映体，例如采用分步结晶d-或l-(酒石酸，扁桃酸或樟脑磺酸)盐的方法。本发明的化合物也可形成非对映的酰胺的形式来拆分，即将本发明的化合物与光学活性的羧酸进行反应，例如来自(+)或(-)苯丙氨酸，(+)或(-)苯甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸，或将本发明的化合物与光学活性的氯甲酸酯或类似物进行反应，生成非对映的氨基甲酸酯。
也可采用其他的本领域人员所熟知并使用的方法来拆分光学异构体。这些方法见J.Jaques，A.collet and S.wilen″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″John Wiley and Sons，New York(1981)中所述。
可用各种方法来制备本发明的化合物。因而，可以用已知的制备类似结构化合物的方法来制备本发明的化合物及其药学上可接受的衍生物，并分别以下列代表实例来说明。
下列路线说明了一种制备本发明化合物的方法
在反应路线中的取代基R和R4同上述定义，且X是Li，MgBr或任意其它类型的适合于生成碳负离子作为其对应物的功能团。
可采用常规的方式来实现上述反应路线中的方法。醇的脱水是采用酸来进行的，例如用盐酸或硫酸或其它常规的脱水剂，例如P2O5或SOCl2。
可采用常规的方法将本发明的化合物转化为另一个本发明的化合物。
在本发明所述方法中所使用的起始物是已知的，或可用已知的方法从可以买到的物质来制备。
所述反应中的产物可经常规的方式，例如提取，结晶，蒸馏，层析等来分离。
生物学对本发明化合物对在突触体中的多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)摄取抑制的能力进行了测定。背景可以假定通过从突触间隙中除去神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺，在神经末梢的神经递质转运/再摄取部位可以起到终止相应神经信号的作用。转运完整蛋白质的活性可以通过突触对3H-多巴胺、3H-去甲肾上腺素和3H-5-羟色胺再摄取的体外实验来相应地进行测定。
在纹状体突触中对3H-多巴胺(3H-DA)摄取的体外抑制组织制备除非另有说明，制备在0-4℃下进行。用Ultra-Turrax匀浆器，在含有1mM帕吉林、100倍体积冰冷的0.32M蔗糖中，对取自雄性Wistar大鼠的放状体(150-200g)匀浆5-10秒。在帕吉林存在下，单胺氧化酶的活性将被抑制。匀浆物在1000×g下离心10分钟。生成的上清液再于27,000×g下离心50分钟，然后弃去上清液。将小颗粒(P2)再悬浮于含122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，1mMCaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸并被氧化了的(在96％O24％CO2下平衡至少30分钟)Krebs-Ringer培养缓冲液中(pH＝7.2，每g原组织用量8000ml)。测定将4.0ml组织悬浮液的等分试样加到100μl受试溶液和100μl3H-DA(1nM，最终浓度)中，混合物于37℃下培养25分钟。用苯扎托品(10μM，最终浓度)进行非特异性再摄取测定。样品培养后，在抽滤条件下直接倾入Whatman GF/C玻璃纤维漏斗中，漏斗用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗涤3次。用常规的液体闪烁记数法对漏斗上的放射活性物质的量进行测定。特异性的再摄取可以通过总摄取和非特异性的摄取之间的差来计算。
在计算IC50值前，需得到25-75％特异性结合的抑制率。
测定值以IC50(当抑制3H-DA特异性结合达50％时，受试化合物的浓度(μM))值的形式给出。
在海马突触中对3H-去甲肾上腺素(3H-NA)摄取的体外抑制组织制备除非另有说明，制备在0-4℃下进行。用Ultra-Turrax匀浆器，在含有1mM帕吉林、100倍体积冰冷的0.32M蔗糖中，对取自雄性Wistar大鼠的海马(150-200g)匀浆5-10秒。在帕吉林存在下，单胺氧化酶的活性将被抑制。匀浆物在1000×g下离心10分钟。生成的上清液再于27,000×g下离心50分钟，然后弃去上清液。将小颗粒(P2)再悬浮于含122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，0.97mMCaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸并被氧化了的(在96％O24％CO2下平衡至少30分钟)Krebs-Ringer培养缓冲液中(pH＝7.2，每g原组织用量2000ml)。测定将4.0ml组织悬浮液的等分试样加到100μl受试溶液和100μl3H-NA(1nM，最终浓度)中，混合物于37℃下培养90分钟。用地昔帕明(1μM，最终浓度)进行非特异性再摄取测定。样品培养后，在抽滤条件下直接倾入Whatman GF/C玻璃纤维漏斗中，漏斗用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗涤3次。用常规的液体闪烁记数法对漏斗上的放射活性物质的量进行测定。特异性的再摄取可以通过总摄取和非特异性的摄取之间的差来计算。
在计算IC50值前，需得到25-75％特异性结合的抑制率。
测定值以IC50(当抑制3H-NA特异性结合达50％时，受试化合物的浓度(μM))值的形式给出。
在皮质突触中3H-5-羟色胺(3H-5-HT)摄取的体外抑制组织制备除非另有说明，制备在0-4℃下进行。用Ultra-Turrax匀浆器，在含有1mM帕吉林、100倍体积冰冷的0.32M蔗糖中，对取自雄性Wistar大鼠的大脑皮质(150-200g)匀浆5-10秒。在帕吉林存在下，单胺氧化酶的活性将被抑制。匀浆物在1000×g下离心10分钟。生成的上清液再于27,000×g下离心50分钟，然后弃去上清液。将小颗粒(P2)再悬浮于含122mM NaCl，0.16mM EDTA，4.8mM KCl，12.7mM Na2HPO4，3.0mM NaH2PO4，1.2mM MgSO4，1mMCaCl2，10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸并被氧化了的(在96％O24％CO2下平衡至少30分钟)Krebs-Ringer培养缓冲液中(pH＝7.2，每g原组织用量1000ml)。测定将4.0ml组织悬浮液的等分试样加到100μl受试溶液和100μl3H-5-HT(1nM，最终浓度)中，混合物于37℃下培养30分钟。用西酞普兰(1μM，最终浓度)进行非特异性再摄取测定。样品培养后，在抽滤条件下直接倾入Whatman GF/C玻璃纤维漏斗中，漏斗用5ml冰冷的0.9％(w/v)NaCl溶液洗涤3次。用常规的液体闪烁记数法对漏斗上的放射活性物质的量进行测定。特异性的再摄取可以通过总摄取和非特异性的摄取之间的差来计算。
在计算IC50值前，需得到25-75％特异性结合的抑制率。
测定值以IC50(当抑制3H-5-HT特异性结合达50％时，受试化合物的浓度(μM))值的形式给出。
对经过选择的本发明化合物进行测定的结果列于下表中表2受试化合物5-HT-再摄取DA-摄取 NA-摄取IC50(μM) IC50(μM) IC50(μM)(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂 0.079 0.0260.0047双环〔3.2.1〕辛-2-烯上述体外实验结果表明，该化合物是单胺神经递质，特别是5-羟色胺的再摄取抑制剂。
另外，还对本发明化合物的抗抑郁活性进行了测定。
悬尾实验背景在系统给予中枢刺激剂和抗抑郁剂后，可以观察到悬吊于尾部的被悬吊的小鼠的固定时间降低(Steru，L.，Chermat，R.，Thierry，B.&Simon，P.(1985)The tail suspension testA new method for screeningantidepressants in mice.Psychophamacology 85367-370)。方法
使雌性NMRI小鼠(20-25g)至少在一个房间中熟悉16小时(12小时亮/黑)，每只笼子中放25只小鼠。在口服给予载体或药物30分钟后，用粘性胶将小鼠的尾部悬吊于实验室工作台上方30cm处的杆上。在接下来的6分钟里，记录累积的固定时间，定为身体或手足无运动(头部运动不视为运动)。每个剂量用6只小鼠进行实验。
用盐水或载体处理过的小鼠的固定时间平均为160-180秒。ED50值可通过至少3个剂量(当固定时间降至100秒的剂量)获得的图形内标法来计算。
化合物(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1)辛-2-烯的ED50值为0.96mg/kg。
上述所示结果预示了本发明化合物具有强的抗抑郁活性。
药物组合物当可应用于治疗时，本发明化合物可按原化学品的方式服用，但最好是以药物组合物的形式来提供活性成分。
因而，本发明进一步涉及药物组合物，该组合物含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物和一或多个药学上可接受的载体，以及任意地其它治疗和/或预防成分。该载体必须与其它成分在配伍上是“可接受的”，并且对接受治疗者是无害的。
药物组合物包括那些适合于口服、直肠、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、阴道或非肠道(包括肌内、皮下和静脉)给药的剂型，或适合于吸入或吹入给药的剂型。
因此，可将本发明化合物与常规的辅药、载体、或稀释剂一起制备成药物组合物形式及其单位剂量形式，该剂型可是固体的，例如片剂或填充胶囊，或是液体的，例如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、或其所填充的胶囊，它们均为口服使用，该剂型也可是用于直肠使用的栓剂；或是用于非肠道使用的(包括皮下)无菌注射剂。这些药物组合物及其单位剂型可含有常规含量的常规成分，带有或不带有附加的活性化合物或成份，并且相对于所要使用的每日剂量范围而言，该单位剂型可以含有任意合适的的有效量的活性成分。根据所代表的合适的单位剂型，配方每片含有10毫克活性成分，或更广泛地每片含有0.1-100毫克活性成分。
本发明化合物可以广泛的口服或非肠道方式给药。下列剂型可以含有作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，这一事实对本领域人员而言是显而易见的。
为了从本发明化合物制备药物组合物，所用的药学上可接受的载体可以是固体或液体的。固体制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、和分散颗粒剂。固体载体可以是一或多种物质，它们可以是稀释剂、调味剂、稳定剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或成胶囊物质。
在粉剂中，载体是研细的固体粉末，它与研细的活性成分一起混合。
在片剂中，活性成分是与具有一定粘合力的载体按合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。
粉剂和片剂最好含有5或10％-70％的活性化合物。固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂、等等。术语“制剂”包括活性化合物和作为载体的成胶囊物质所组成的配方，其中带或不带载体的活性成份被载体包住。同样也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂是可采用的合适的口服固体剂型。
对于制备栓剂而言，首先将低熔点的蜡(例如脂肪酸甘油脂或可可脂)熔化，然后在搅拌下将活性成分均匀分散于其中。将此熔化的均匀混合物倾入常规大小的模子中，使之冷却，然后固化。
用于阴道给药的合适的配方可以以阴道药栓、棉塞、霜剂、膏剂、泡沫剂或喷雾剂的形式提供。上述制剂中除了活性成分外，还有本领域内熟知的合适载体。
液体制剂包括溶液，悬浮液和乳浊液，例如水或水-丙二醇溶液，非肠道注射液体制剂可以配制成水合聚乙二醇的溶液形式。
因此，本发明化合物可以配制成非肠道给药的制剂(例如，注射剂，例如大剂量注射或持续性输液)或可以安瓿形式、预装药注射器形式、小输液的或带有防腐剂的多剂量容器的单位剂量来提供。组合物可以采用悬浮剂，溶液剂或油性或水性载体的乳剂形式，并可以含有配方用试剂，例如悬浮剂，稳定剂和、或分散剂。另外，活性成分可以粉末形式存在，其可以通过对无菌固体进行无菌分离或由溶液进行冷冻干燥获得，在使用前，用合适的载体，例如利用无菌，无热源的水进行配制。
适合口服使用的水溶液可按下列步骤来制备，即将活性成分溶解于水中，并可按照需要加入合适的着色剂、香味剂、稳定剂和稠化剂。
适合口服使用的水悬浮液可按下列步骤来制备，即将研磨细的活性成分与粘稠物分散在水中，例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它已知的悬浮剂。
另外还包括固体制剂，在临近使用前，将其转化为供口服的液体制剂，这些液体制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂。除了活性成分之外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然的甜味剂、分散剂、稠化剂、助溶剂等等。
用于局部给药的本发明化合物，可以配制成软膏剂、霜剂或洗液，或以透皮途径给药。软膏剂和霜剂可以用水或油性基质来配制，并可以带有合适的稠化剂和/或凝胶剂。洗液可以用水或油性基质来配制，并通常含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稠化剂或着色剂。
适合局部口腔内给药的配方包括含有活性成分的糖锭，上述活性成分存在于调味基质中，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；包含活性成分的锭剂，该活性成分存在于惰性基质中，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中；以及包含活性成分的漱口液，该活性成分存在于合适的液体载体中。
溶液或悬浮液可按常规方法(例如滴管、吸管或喷雾法)直接用于鼻腔。该配方可以单一或多剂量形式提供。在采用滴管或吸管方法时，可由患者自己控制给予预定的合适体积的溶液或悬浮液。在喷雾情况下，可以通过计量的雾化喷雾泵来给药。
呼吸道给药可采用气溶胶制剂，其中含有被加压包装的活性成分，并带有合适的推进剂，如含氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气溶胶可方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可由提供的计量阀来控制。
另外，活性成分可以干粉末的形式提供，例如化合物与合适的粉末基质的粉末混合物。上述粉末基质机包括乳糖、淀粉、淀粉衍生物，如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。方便地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式存在，如胶囊或明胶筒，或以水泡包装形式存在，其中的粉末可通过吸入给药。
用于呼吸道给药的配方包括鼻内配方，其中的化合物一般具有较小的粒径，例如5微米或更小。这样的粒径可用该领域内熟知的方法来获得，例如通过降低颗粒体积的方法。
当有需要时，可以采用活性成分的缓释配方形式。
药物制剂最好以单位剂量形式存在。在这种形式中，制剂被分成含有适量活性成分的单位剂量。上述单位剂量形式可以是一个包装的制剂，该包装内含有单独包装的制剂，例如包装的片剂、胶囊和存在于小瓶或安瓿中的粉末。另外，单位剂量形式也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭本身，或其可以是任何合适数量的并以上述包装形式存在的制剂。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体是较为可取的制剂。
治疗方法由于本发明化合物具有5-羟色胺和多巴胺摄取抑制活性以及较低的副作用，故其在治疗抑郁和有关疾病方面极其有用。这些性质使本发明化合物在治疗抑郁和有关的失调方面极其有用，上述失调包括强迫观念与行为症，惊慌症，记忆丧失，注意力丧失机能亢进症，肥胖症，焦虑症和进食障碍，以及对本发明化合物的5-羟色胺和多巴胺再摄取抑制活性敏感的其它失调。因此可以给予所需治疗的有生命动物体(包括人类)本发明化合物，以缓解或消除与5-羟色胺和多巴胺再摄取抑制活性有关的症状。这些疾病，特别包括帕金森氏病、抑郁症、肥胖、发作性睡眠病和滥用药物。
合适的每日剂量范围为0.1-500毫克/天，特别是10-70毫克/天，每日给药1-2次，这主要取决于准确的给药方式、给药的剂型、所治疗的疾病、治疗的对象及其体重，进一步地取决于主治医生或兽医的个人选择和经验。
下列实例将进-步说明本发明，但并不限制本发明。
实例13-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇将搅拌的1-溴-3，4-二氯苯(178.6g，0.8mol)的乙醚(1430ml)溶液在氩气下冷却至-70℃。缓慢加入正丁基锂的己烷(310mL 2.5M；0.78mol)溶液，并保持温度低于-65℃(加入时间为1小时)。所得的溶液在-70℃下再搅拌30分钟，随后加入8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-酮(50g，0.36mol)的无水四氢呋喃(360ml)溶液。在加入过程中保持温度低于-50℃，加入时间大约为1小时。所得的溶液在-50℃下再搅拌2小时，再于15分钟内加入水(215mL)，并于25分钟内加入4M HCl(360mL)。加入末尾的温度为-20℃。分出有机相，水相用乙醚(500mL)洗涤一次。向水相中加入浓NH4OH(大约200mL)至pH＝10，其导致标题化合物沉淀。过滤分离粗产品，用水(2×300mL)悬浮二次，最终在灯下干燥，得白色固体状标题化合物(88g，86％)，m.p.179.3-180.5℃。
下列化合物可用相似的方法来制备3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇从4-溴氯代苯(15.4g，81mmol)，正丁基锂的己烷溶液(31mL，2.5M；78mmol)和8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-酮(5g，36mmol)来制备标题化合物。得5.7g(63％)白色固体，m.p.186.3-187℃。8-甲基-3-苯基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇
从溴苯(42.1mL，0.4mol)，正丁基锂的己烷溶液(156mL，2.5M；0.39mmol)和8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-酮(25g，0.18mol)来制备标题化合物。得14g(36％)产品，m.p.157-159℃。8-甲基-3-(4-甲基苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇从4-溴甲苯(13.9g，81.4mmol)，正丁基锂的己烷溶液(31.2mL 2.5M；78mmol)和8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-酮(5g，35.9mmol)在无水四氢呋喃中(40mL)来制备标题化合物。得3.5g(42％)白色固体，m.p.247-249℃。3-(4-甲氧苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇从4-溴苯甲醚(15.1g，80.5mmol)，正丁基锂的己烷溶液(31.2mL 2.5M；77.9mmol)和8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛3-酮(5g，36mmol)在无水四氢呋喃中(40mL)来制备标题化合物。得2.1g(24％)产品，m.p.161.8-162.3℃。8-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇从4-溴三氟甲苯，正丁基锂的己烷溶液(31.2mL 2.5M；77.9mmol)和8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-酮(5g，36mmol)来制备标题化合物。得6.2g(60％)黄色固体，m.p.189.2-190.5℃。3-(4-氟苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇从4-溴氟苯(26.3g，0.15mol)，正丁基锂的己烷溶液(60mL 2.5M；0.15mol)和8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-酮(10g，71.7mmol)来制备标题化合物。得9.9g(59％)产品，m.p.168.5-170℃。
实例2(±)-3-(3，4-二氯代苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯室温下，向搅拌着的3-(3，4-二氯代苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇(50g，0.17mol)的冰乙酸(160ml)溶液中加入浓盐酸(50mL)。混合物加热回流。20分钟后，起始物消耗完毕，将混合物倾入大约1.5L碎冰中。向生成的水溶液中加入浓NH4OH(大约325mL)至pH＝9-10，其导致胶粘固体的沉淀。倾析混合物，残余物在水(1.5L)中研制，得结晶性粗产品。粗产品最后一次用水(300mL)洗涤，通风橱内干燥，得米色固体状标题化合物，m.p.44-52℃。
下列化合物可用相似的方法来制备(±)-3-(4-氯代苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯从-3-(4-氯代苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇(4g，16mmol)，冰乙酸(15ml)和浓盐酸(15ml)来制备标题化合物。游离碱的产率为(3.6g，97％)。将部分游离碱(1.44g，6mmol)溶于乙醇中(96％)，加入丙二酸(0.62g，6mmol)的乙醇(96％)溶液。生成的溶液浓缩至一油状物，在乙醚中研制，标题化合物以粉末形式沉淀，过滤分离。产率为(1.4g，71％)，其为白色结晶，m.p.100.8-102.1℃。(±)-8-甲基-3-苯基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯从-8-甲基-3-苯基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇(8g，37mmol)，冰乙酸(25ml)和浓盐酸(8ml)来制备标题化合物。将标题化合物游离碱(7.4g，37mmol)溶于无水乙醇中(20ml)，加入丙二酸(3.9g，37.5mmol)，溶液加热回流几分钟，当溶液仍热时，过滤除去一些杂质，冷却，5℃下保持一会儿，然后放入晶种，标题化合物开始沉淀，5℃下保持两小时后，过滤分离标题化合物，结晶用冷的无水乙醇洗涤(10ml)。产量5.9g(53％)，m.p.131-131.8℃。(±)-8-甲基-3-(4-甲基苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯富马酸酯从8-甲基-3-(4-甲基苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇(3.4g14.7mmol)，冰乙酸(11ml)和浓盐酸(11ml)来制备标题化合物。将标题化合物的游离碱溶于乙醚中，并加入富马酸(1.3g，11.2mmol)的甲醇溶液。生成的溶液浓缩至干，残渣在乙醚中研制，标题化合物以粉末形式沉淀，过滤分离。产量为2.46g(51％)，m.p.156.8-157.4℃。(±)-3-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯富马酸酯从3-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇(2g8mmol)，冰乙酸(6.4ml)和浓盐酸(6.4ml)来制备标题化合物。将标题化合物的游离碱溶于乙醇(96％)中，并加入富马酸(0.8g，6.9mmol)，没有沉淀出现，将生成的溶液浓缩至干，残渣用无水乙醇重结晶。产量为1.1g(40％)，白色结晶，m.p.167.3-168.7℃。(±)-8-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯从8-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇(5g17.5mmol)，冰乙酸(16ml)和浓盐酸(16ml)来制备标题化合物。将标题化合物的游离碱溶于乙醇(96％)中，并加入丙二酸(1.17g，11.2mmol)96％乙醇溶液，将生成的溶液浓缩至干，残渣在乙醚中研制，标题化合物以粉末形式沉淀，过滤分离。产量为3.9g(60％)，m.p.106.7-107.8℃。(±)-3-(4-氟苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯从3-(4-氟苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-3-醇(4.7g20mmol)，冰乙酸(20ml)和浓盐酸(20ml)来制备标题化合物。将标题化合物的游离碱溶于异丙醇中，加入丙二酸(1.7g，16.3mmol)，稍后，标题化合物以粉末形式沉淀，过滤分离。产量为4.6g(72％)，m.p.122.2-123℃。
实例3(±)-3-(4-氯苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯往搅拌的3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯(2g8.5mmol)的无水1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中，氮气下，加入氯甲酸1-氯乙基酯(1，25ml，11.6mmol)。反应混合物加热回流过夜，然后加入1-氯乙基氯甲酸酯(1ml，9.3mmol)，再次将反应混合物加热回流过夜。将反应化合物浓缩至油状，将该油溶解于甲醇(25ml)中，溶液加热回流2小时，然后浓缩至油状，将残留物溶于水中，并加入浓氨水至pH＝10，水相用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥并浓缩至干。残留物经硅胶层析(二氯甲烷/丙酮/甲醇＝4/1/1(v/v))。将产物馏分浓缩至油状，将该油溶解于乙醇(95％)中，加入丙二酸(0.55g，5.3mmol)乙醇(95％)溶液，将其浓缩至油状，用乙醚研制，标题化合物以粉末形式沉淀，过滤分离。产量为1.32g(48％)，m.p.136.1-138℃。下列化合物可用相似的方法来制备(±)-3-(4-氟苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯从(±)-3-(4-氟苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯(1.6g，7.37mmol)和氯甲酸1-氯乙基酯(1.2mL，1.6g，11mmol)来制备标题化合物。将标题化合物的游离碱溶于异丙醇并加入丙二酸(0.43g，4.1mmol)，标题化合物以粉末形式沉淀，过滤分离。产率为1.14g(50％)，m.p.132.2-132.6℃。
实例4(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯丙二酸酯往搅拌的(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯(10g 37mmol)的无水1，2-二氯乙烷(100ml)溶液中，氮气下，加入氯甲酸1-氯乙基酯(8ml，10.6g 74mmol)。反应混合物加热回流过夜，然后加入氯甲酸1-氯乙基酯(4ml，5.3g，37mmol)，再次将反应混合物加热回流4小时。将反应化合物浓缩至干，将该残杂溶解于甲醇中，溶液加热回流2小时，然后浓缩至干，残留物经硅胶层析(用二氯甲烷/甲醇＝9/1(v/v)洗脱然后用二氯甲烷/丙酮/甲醇＝4/1/1(v/v)洗脱，最后用甲醇洗脱)。将产物馏分浓缩至干，将该残余物(1.8g，其它是起始化合物)溶解于冰醋酸(10mL)中，加入水(5mL)和锌粉(1g 15.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜，将其倒至水中，并加入浓氨水至pH＝10，水相用乙醚提取。有机相用水洗涤并用硫酸镁干燥，浓缩至油状。该油在室温下放置结晶。将固体溶于乙醇(95％)中，加入4M氢氧化钠(5mL)溶液，并使反应混合物加热回流过夜。再加入4M氢氧化钠(10mL)溶液，并使反应混合物加热回流过夜。然后再加入4M氢氧化钠(10mL)溶液，并使反应混合物加热回流4小时。浓缩反应混合物至无乙醇存在，在浓缩过程中加入水，以保持溶液体积大致恒定。所得溶液用乙醚提取，有机相用硫酸镁干燥并浓缩至棕色油状残余物，经硅胶(50g)层析(二氯甲烷/丙酮/甲醇＝4/1/1(v/v))。将产物馏分浓缩至油状，将该油溶解于乙醇(95％)中，加入丙二酸(0.3g，0.29mmol)，从该溶液中沉淀出标题化合物，过滤分离。产量为1.32g(48％)，m.p.136.1-138℃。浓缩至油状，用乙醚研制，标题化合物以粉末形式沉淀，过滤分离。产量为0.65g(5.5％)，m.p.110-112℃。
权利要求
1.具下式的化合物或其任何对映体或其任何混合物，或其药学上可接受的盐类；
其中R是氢，烷基，链烯基，链炔基，环烷基，环烷基烷基或2-羟基乙基；且R4是苯基，该苯基可以是被选自下列基团的取代基一或多次取代的，取代基选自卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，链炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；3，4-亚甲基二氧基苯基；苄基，该苄基可以是被选自下列基团的取代基一或多次取代的，取代基选自卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，链炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；杂芳基，该杂芳基可以是被选自下列基团的取代基一或多次取代的，取代基选自卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，链炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基；或萘基，该萘基可以是被选自下列基团的取代基一或多次取代的，取代基选自卤素，CF3，CN，烷氧基，环烷氧基，烷基，环烷基，链烯基，链炔基，氨基，硝基，杂芳基和芳基。
2.权利要求1中的化合物，或其药学上可接受的加成盐，其为(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯(±)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯，或(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯。
3.药物组合物，该药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1中的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
4.权利要求1中化合物来制备用于治疗有生命动物体(包括人类)的失调或疾病的药物的用途，该失调或疾病与在中枢神经系统内抑制单胺神经递质再摄取有关。
5.权利要求1中化合物来制备用于治疗有生命动物体(包括人类)的失调或疾病的药物的用途，该失调或疾病与在中枢神经系统内抑制5-羟色胺神经递质再摄取有关。
6.权利要求1中化合物制备用于治疗抑郁和相关失调的药物的用途，上述失调包括，例如假性痴呆或Ganser′s综合症，强迫观念与行为症，惊慌症，记忆丧失，注意力丧失机能亢进症，肥胖症，焦虑症和进食障碍。
7.权利要求4-6中化合物或其药学上可接受的加成盐的用途，其中的化合物为(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯(±)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯，或(±)-3-(3，4-二氯苯基)-8-氮杂双环〔3.2.1〕辛-2-烯。
8.治疗有生命动物体(包括人类)的失调或疾病的方法，上述失调或疾病与单胺神经递质再摄取的抑制有关，该方法包括给这些所需有生命动物(包括人类)治疗有效剂量的权利要求1中化合物。
9.治疗有生命动物体(包括人类)的失调或疾病的方法，上述失调或疾病与5-羟色胺再摄取的抑制有关，该方法包括给这些所需有生命动物(包括人类)治疗有效剂量的权利要求1中化合物。
10.权利要求8和9中所述方法，其中被治疗的抑郁和功能相关的失调包括，例如假性痴呆或Ganser′s综合症，强迫观念与行为症，惊慌症，记忆丧失，注意力丧失机能亢进症，肥胖症，焦虑症和进食障碍。
11.制备权利要求1中化合物的方法，该方法包括具下式化合物的脱水步骤
其中R和R4同权利要求1中的定义，且随后可任意地形成其药学上可接受的加成盐。
全文摘要
具有式(Ⅰ)的化合物或其任何对映体或其任何混合物或其药学上可接受的盐类;其中R是氢,烷基,链烯基,链炔基,环烷基,环烷基烷基或2－羟基乙基;且R
文档编号A61K31/46GK1199400SQ96197566
公开日1998年11月18日 申请日期1996年10月11日 优先权日1995年10月13日
发明者P·莫尔德特, J·施勒－克鲁格, G·M·奥森, E·O·尼尔森 申请人:纽罗研究公司