专利名称：作为趋化因子受体调控剂的3-环烷基氨基吡咯烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及趋化因子受体调控剂，例如拮抗剂，和它们作为药物成分的用途。本发明进一步涉及新颖的化合物和治疗炎症和其他障碍的医学方法，所述障碍尤其是与淋巴细胞或单核细胞蓄积有关的那些，例如类风湿性关节炎、狼疮、移植物抗宿主疾病和/或移植排斥。更确切地，本发明涉及3-环烷基氨基吡咯烷衍生物和它们作为趋化因子受体调控剂的用途。更具体地，本发明涉及新的有抗炎和免疫调控生物活性的化合物及其药物组合物，它们经由CCR2受体(也被称为MCP-I受体)的拮抗性发挥作用，因此引起单核细胞趋化蛋白-I(MCP-I)的抑制。所述新的化合物是3-环烷基氨基吡咯烷衍生物。本发明进一步涉及用在组合物中的新颖化合物、它们的制备工艺、可用于它们的制备的中间体和它们作为治疗剂的用途。本发明的趋化因子受体调控剂/拮抗剂可以有效地作为下列疾病的治疗剂和/或预防剂例如动脉粥样硬化、哮喘、肺纤维变性、心肌炎、溃疡性结肠炎、牛皮癣、哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、狼疮、系统性红斑狼疮、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、器官移植、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和脓毒病，其中血液白细胞、例如单核细胞和淋巴细胞的组织浸润在疾病的引发、进展或维持中起主要作用。本发明也提供有免疫调控生物活性的化合物及其药物组合物，它们经由CCR5受体的拮抗性发挥作用。
背景技术：
白细胞从血管向患病组织的移行和转运似乎是引发正常的疾病对抗性炎性反应的关键要素。该过程也被称为白细胞募集，它也涉及危及生的炎性疾病以及衰弱性自体免疫疾病的开始和进展。这些疾病的致病机理来源于机体免疫系统防御对正常组织的攻击。 因此，防止和阻滞炎性与自体免疫疾病中的白细胞向靶组织募集将是非常有效的治疗性干预方法。参与细胞免疫应答的不同白细胞种类包括单核细胞、淋巴细胞、嗜中性白细胞、嗜曙红细胞和嗜碱细胞。在大多数情况下，淋巴细胞是引发、协调和维持慢性炎性反应的白细胞种类，因而一般是最重要的阻滞进入炎性部位的细胞种类。淋巴细胞引诱单核细胞至组织部位，它们与淋巴细胞共同负责发生在炎性疾病中的大多数实际组织损伤。淋巴细胞和/或单核细胞的浸润已知引起广泛的慢性自体免疫疾病和器官移植排斥。这些疾病包括但不限于类风湿性关节炎、慢性接触性皮炎、炎性肠疾病、狼疮、系统性红斑狼疮、多发性硬化、动脉粥样硬化、牛皮癣、肉样瘤病、特发性肺纤维变性、皮肌炎、皮肤类天疱疮与相关疾病(例如寻常天疱疮、落叶状天疱疮、红斑性天疱疮)、肾小球性肾炎、脉管炎、肝炎、糖尿病、同种异体移植物排斥和移植物抗宿主疾病。 白细胞离开血流和蓄积在炎性部位以及启动疾病的过程有至少三个步骤，它们被描述为(1)波动，(2)活化/牢固粘连，和(3)跨内皮移行[Springer, Τ. Α.，Nature 346 425-433(1990) ；Lawrence and Springer, Cell 65 859-873(1991) ；Butcher, Ε. C.，Cell 67 :1033-1036 (1991)]。第二步在分子水平上受到趋化受体(chemoattractant receptors) 的介导。白细胞表面上的趋化受体然后结合被损伤或感染部位处细胞分泌的趋化性细胞因子。受体的结合激活白细胞，增加介导跨内皮移行的粘附分子的粘连性，促进细胞向趋化性细胞因子涞源的定向移行。趋化性细胞因子(白细胞趋化/活化因子)也被称为趋化因子，又被称为 intercrine和SIS细胞因子，它们是一组炎性/免疫调控性多肽因子，分子量为6_15kDa， 在炎性部位由多种细胞所释放，例如巨噬细胞、单核细胞、嗜曙红细胞、嗜中性白细胞、 成纤维细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和肥大细胞(Luster，New Eng. J Med. ,338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood，90，909-928 (1997))。而且，在下列文献中描述过趋化因子Oppenheim, J. J. et al. , Annu. Rev. Immunol. ,9 :617_648 (1991) ；Schall and Bacon, Curr. Opin. Immunol. ,6 :865_873 (1994) ；Baggiolini, Μ. , et al. , and Adv. Immunol. ,55 97-179(1994)。趋化因子具有刺激定向细胞移行的能力，这种过程被称为趋化性。每一趋化因子含有四个半胱氨酸残基(C)和两个内部二硫键。趋化因子可以分为两个亚家族，这基于的是两个氨基末端半胱氨酸残基是紧密相邻(CC家族)还是被一个氨基酸分开(CXC家族)。这些差异与这两个亚家族构成单独的基因簇有相互关系。在每一基因簇内，趋化因子通常显示25至60 %的序列相似性。CXC趋化因子、例如白介素-8 (IL-8)、嗜中性白细胞-激活蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性白细胞和T淋巴细胞有趋化性，而CC趋化因子、例如RANTES、MIP-I α、MIP-I β、单核细胞趋化性蛋白(MCP-1， MCP-2，MCP-3，MCP-4和MCP-5)和eotaxins(_l和_2)，对各种细胞类型、尤其对巨噬细胞、T 淋巴细胞、嗜曙红细胞、树状细胞和嗜碱细胞有趋化性。也存在趋化因子Iymphotactin-I、 lymphotactin-2 (均为C趋化因子)和fractalkine (CXXXC趋化因子)，它们不属于上述任何一种主要的趋化因子亚家族。MCP-I (也被称为MCAF(巨噬细胞趋化性与激活因子的缩写)或JE)是由单核细胞/巨噬细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生的CC趋化因子，导致下列细胞的细胞移行和细胞粘连单核细胞(例如参见Valente, A. J.，et al.，Biochemistry, 1988,27,4162 ；Matsushima, K. ， et al. ， J. Exp. Med. , 1989,169,1485 ；Yoshimura, T. ， et al.，J. Immunol.，1989，142，1956 ；Rollins, B. J.，et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988， 85, 3738 ；Rollins, B.J., et al. , Blood,1991,78,1112 ； Jiang, Y. , et al. , J.Immunol., 1992，148,2423 ；Vaddi,K. , et al.，J. Immunol.，1994，153,4721)、记忆 T淋巴细胞(例如参 β Carr, Μ. W.，et al.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1994，91，3652)、T 淋巴细胞(例如参见 Loetscher, P.，et al.，FASEB J.，1994，8，1055)和天然杀伤细胞(例如参见 Loetscher， P. , et al. , J. Immunol. , 1996,156, 322 ；Allavena, P. , et al. , Eur. J. Immunol. , 1994, 24，3233)，以及介导嗜碱细胞的组胺释放(例如参见Alam, R.，et al.，J. Clin. Invest.， 1992，89，723 ；Bischoff，S. C.，et al.，J. Exp. Med.，1992，175，1271 ；Kuna, P.，et al.，J. Exp. Med.，1992，175，489)。另外，已经在某些疾病中报道有MCP-I的高表达，这些疾病中单核细胞/巨噬细胞和/或T细胞的蓄积被认为是疾病引发或进展的重要所在，例如动脉粥样硬化(例如参见 Hayes, I. Μ.，et al.，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.，1998， 18,397 ；Takeya, Μ. , etal., Hum. Pathol.,1993,24,534 ；Yla-Herttuala, S. ,et al. ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1991，88，5252 ；Nelken, N. Α.，J. Clin. Invest. ,1991,88,1121),类风湿性关节炎(例如参见 Koch，Α. Ε.，et al.，J. Clin. Invest.，1992，90，772 ；Akahoshi, Τ. , et al. , Arthritis Rheum. ,1993, 36, 762 ；Robinson, Ε. , et al. , Clin. Exp. Immunol., 101,398)、肾炎(例如参见 Noris, Μ.，et al.，Lab. Invest.，1995，73，804 ；ffada, T.，at al.，KidneyInt.，1996，49，761 ；Gesualdo, L.，et al.，Kidney Int.，1997，51，155)、肾病 (例如参见 Saitoh, Α. , et al. , J. Clin. Lab. Anal. ,1998,12,1 ；Yokoyama, H. , et al., J.Leukoc.Biol.，1998，63，493)、肺纤维变性、肺肉样瘤病(例如参见 Sugiyama，Y.，et al.，Internal Medicine，1997，36，856)、哮喘(例如参见 Karina，Μ.，et al.，J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. , 1997, 7, 254 ；Stephene, Τ. H. , Am. J. Respir. Crit. CareMed., 1997，156，1377 ;Sousa，A. R.，et al.，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.，1994，10，142)、多发性硬化(例如参见 McManus，C.，et al.，J. Neuroimmunol.，1998，86，20)、牛皮癣(例如参见 Gillitzer，R.，et al.，J. Invest. Dermatol.，1993，101，127)、炎性肠疾病(例如参见 Grimm, Μ. C. ， et al. ， J. Leukoc. Biol. ，1996，59，804 ；Reinecker, H. C. ， et al.， Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(例如参见 Seino，Y.，et al.，细胞因子，1995， 7，301)、子宫内膜异位(例如参见 Jolicoeur，C.，et al.，Am. J. Pathol.，1998，152，125)、 腹膜内粘连(例如参见 Zeyneloglu, H. B.，et al.，Human Reproduction, 1998，13，1194)、 充血性心力衰竭(例如参见Aurust，P.，et al.，Circulation，1998，97，1136)、慢性肝疾病(例如参见 Marra, F.，et al.，Am. J. Pathol.，1998，152，423)、病毒性脑膜炎(例如参 B Lahrtz, F.，et al.，Eur. J. Immunol.，1997，27，2484)、川崎病(例如参见 Wong, Μ. ；et al. ,J. Rheumatol.，1997，24，1179)和脓毒病(例如参见 Salkowski，C. A. ；et al. ,Infect. Immun.，1998，66，3569)。此外，已经报道抗-MCP-I抗体在下列疾病的动物模型中显示抑制效果或治疗效果类风湿性关节炎(例如参见Schimmer，R. C.，et al.，J. Immunol.，1998， 160,1466 ；Schrier, D. J. , J. Leukoc. Biol. , 1998,63, 359 ；Ogata, H. , et al. , J. Pathol., 1997，182，106)、多发性硬化(例如参见 Karpus, W. J.，et al.，J. Leukoc. Biol.，1997，62， 681)、肾炎(例如参见 Lloyd, C. Μ.，et al.，J. Exp. Med.，1997，185，1371 ；ffada, T.，et al.， FASEB J.，1996，10，1418)、哮喘(例如参见 Gonzalo, J. -A.，et al.，J. Exp. Med.，1998， 188，157 ；Lukacs, N. W.，J. Immunol.，1997，158，4398)、动脉粥样硬化(例如参见 Guzman, L.A. ,et al.，Circulation，1993，88 (suppl.)，1-371)、迟发型过敏(例如参见 Rand，M. L.， et al.，Am. J. Pathol.，1996，148,855)、月市性高血压(例如参见 Kimura, H.，et al.，Lab. Invest.，1998，78，571)和腹膜内粘连(例如参见 Zeyneloglu，H. B.，et al.，Am. J. Obstet. Gynecol.，1998，179，438)。也已报道MCP-1的肽类拮抗剂MCP-1 (9-76)抑制小鼠模型的关节炎(Gong, J. -H.，J. Exp.，4ed.，1997，186，131)，MCP-I-缺陷型小鼠的研究已经显示 MCP-I 是体内单核细胞募集所必需的(Lu，B.，et al.，J. Exp. Med.，1998，187，601 ；Gu, L.， et al.，Moll. Cell,1998,2,275)。
已公布的文献表明，趋化因子、例如MCP-I和MIP-I α，引诱单核细胞和淋巴细胞至疾病部位，介导它们的活化，因而被认为密切参与深度牵涉单核细胞和淋巴细胞的疾病的引发、进展和维持，所述疾病例如动脉粥样硬化、再狭窄、类风湿性关节炎、牛皮癣、 哮喘、溃疡性结肠炎、肾炎(肾病)、多发性硬化、肺纤维变性、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉样瘤病、克罗恩氏病、子宫内膜异位、充血性心力衰竭、病毒性脑膜炎、脑梗塞、神经病、川崎病和脓毒病(例如参见 Rovin，B. H.，et al. , Am. J. Kidney. Dis. , 1998,31,1065 ；Lloyd, C. , et al. , Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. , 1998,7,281 ；Conti, P. , et al. , Allergy andAsthma Proc. ,1998,19,121 ；Ransohoff, R. Μ. , et al. , TrendsNeurosci. ,1998,21, 154 ；MacDermott, R. P., et al. ,InflammatoryBowel Diseases,1998,4,54)。趋化因子与属于G-蛋白-偶联性七跨膜结构域蛋白家族的特定细胞表面受体结合(Horuk, Trends Pharm. Sci.，15，159-165 (1994))，它们被称为“趋化因子受体”。一旦结合它们的关连配体，趋化因子受体通过有关三聚G蛋白转导细胞内信号，导致细胞内钙浓度快速增加、细胞形状变化、细胞粘连分子表达增加、脱粒和促进细胞移行，以及其它反应。 编码特定趋化因子受体的基因已被克隆，现在已知这些受体是存在于各种白细胞种群上的G-蛋白-偶联性七跨膜受体。迄今为止，已经鉴别了至少五种CXC趋化因子受体(CXCR1-CXCR5)和八种CC趋化因子受体(CCR1-CCR8)。例如，IL-8是CXCRl和CXCR2 的配体，MIP-I α是CCRl和CCR5的配体，MCP-I是CCR2A和CCR2B的配体(关于参考文献，例如参见 Holmes，W. Ε.，et al. , Science 1991,253,1278-1280 ；Murphy P. Μ. , et al.， Science,253，1280-1283 ；Neote, K. et al, Cell,1993，72，415—425 ；Charo, I. F. , et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1994,91, 2752-2756 ；Yamagami, S. , et al. , Biochem.Biophys. Res. Commun. ,1994,202,1156-1162 ；Combadier, C. , et al., TheJournal of Biological Chemistry,1995,270,16491-16494, Power, C. A. ， et al. ， J. Biol. Chem. ，1995,270, 19495-19500 ；Samson, Μ. ， et al. ， Biochemistry,1996,35,3362-3367 ；Murphy, P. Μ.， Annual Review of Immunology, 1994,12, 592-633) 已经报道过肺部炎症和肉芽肿形成在 CCRl-缺陷型小鼠中被抑制(Gao, J. -L.，et al.，J. Exp. Med.，1997，185，1959 ；Gerard, C.，et al.，J. Clin. Invest.，1997，100,2022)，巨噬细胞募集和动脉粥样硬化损伤形成在 CCR2-缺陷型小鼠中被降低(Boring，L.，et al. , Nature, 1998, 394,894 ；Kuziel, W. Α. , et al.，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA, 1997，94，12053 ；Kurihara, Τ.，et al.，J. Exp. Med.，1997， 186，1757 ；Boring, L.，et al.，J. Clin. Invest.，1997，100，2552)。因此，抑制趋化因子、例如MCP-I和/或MIP-I α与这些受体结合的药物、例如趋化因子受体拮抗剂，可以用作抑制趋化因子、例如MCP-I和/或MIP-I α对靶细胞作用的药物成分，但是在先技术没有关于3-环烷基氨基吡咯烷衍生物具有这类药理效果的报道。鉴别调控CCR2和/或CCR5功能的化合物代表了优异的药物设计方法，可用于开发治疗炎性病症和与CCR2和/或CCR5活化有关的疾病的药理成分，所述疾病例如类风湿性关节炎、狼疮和其他炎性疾病。本发明为满足趋化因子受体调控剂和拮抗剂领域中的长期需要而提供了解决方案
发明内容
发明目的鉴于上述，本发明的目的是提供治疗类风湿性关节炎的趋化因子受体拮抗剂和趋化因子受体调控剂。本发明的另一主要目的是提供趋化因子受体拮抗剂和它们作为药物成分的用途。本发明的另外目的 是提供趋化因子受体调控剂和它们作为药物成分的用途。本发明的进一目的是提供3_环烷基氨基吡咯烷衍生物。本发明的另一目的涉及新颖的化合物和治疗炎症的医学方法。本发明的更进一步目的是提供新的有抗炎和免疫调控生物活性的化合物及其药物组合物，它们经由CCR2受体的拮抗性发挥作用。本发明的另外目的是提供3-环烷基氨基吡咯烷衍生物和它们作为趋化因子受体调控剂的用途。本发明的另外目的是提供3-环烷基氨基吡咯烷衍生物和它们在治疗和预防动脉粥样硬化和再狭窄中的用途。本发明的进一目的是提供3-环烷基氨基吡咯烷衍生物和它们作为CCR5受体调控剂的用途。本发明的另一主要目的是提供3-环烷基氨基吡咯烷的生物活性化合物及其药物组合物，它们经由CCR5受体的拮抗性发挥作用。下面将讨论本发明的其他目的和实施方式。不过，重要的是需注意在本说明书中没有描述的本发明的很多其他实施方式仍然可以落入本发明和/或权利要求的精神和范围内。发明概述本发明涉及式I和II化合物
权利要求
1.式I化合物
2.式II化合物
3.权利要求1或2的化合物，其中X是一条键、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基或(CR8R9)n，其中η = 0-3。
4.权利要求1或2的化合物，其中X是杂环、单或多取代的杂环、杂芳基或者单或多取代的杂芳基。
5.权利要求1或2的化合物，其中X是(CR8R9)n，其中η= 0_3。
6.权利要求1或2的化合物，其中X是CH2。
7.权利要求1或2的化合物，其中Y是一条键或_烷基-O-烷基-。
8.权利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-C0-、-烷基-0-烷基-、杂环或杂芳基。
9.权利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-C0-、-CH2-0-CH2-、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑或4，5- 二氢异Ρ恶唑。
10.权利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-CO-。
11.权利要求1或2的化合物，其中Z是芳基或杂芳基，各自被0-3个Rki取代基取代。
12.权利要求1或2的化合物，其中Z是6-元芳基或6-元杂芳基，各自被0-3个Rki取代基取代。
13.权利要求1或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被0-3个Rltl取代基取代。
14.权利要求1或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一个单_、 二-或三-卤代烷基取代。
15.权利要求1或2的化合物，其中Z是
16.权利要求1或2的化合物，其中Z是
17.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个Rla取代。
18.权利要求1或2的化合物，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或噻唑基，各自被0-3个Rla取代。
19.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个Rla烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、单_或二 _取代的氨基烷基、氨基羰基、单_或二 _取代的氨基羰基、环状氨基羰基，烷基羰基、甲酰基、羧酸、氨基甲酸酯、单_或二-取代的氨基甲酸酯、 Rlb-芳基或Rlb-杂芳基取代。
20.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被0-1个Rlb-芳基或Rlb-杂芳基取代。
21.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、 巧悉唑基、噻唑基或咪唑基取代。
22.权利要求1或2的化合物，其中R1是被苯基、批啶基、嘧啶基、^悉唑基、噻唑基或咪唑基取代的杂芳基。
23.权利要求1或2的化合物，其中R2是H或OH。
24.权利要求1或2的化合物，其中R2是OH。
25.权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，各自被0-1个Rlb-芳基或Rlb-杂芳基取代，R2是OH。
26.权利要求1或2的化合物，其中R3和R4都是H。
27.权利要求1或2的化合物，其中R5是H。
28.权利要求1或2的化合物，其中R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、羟基烷基和烷氧基烷基。
29.权利要求1或2的化合物，其中R6和R7之一是H，另一个是H、C1-C10烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。
30.权利要求1或2的化合物，其中R6和R7都是H。
31.权利要求1的化合物，其中r是1。
32.权利要求1的化合物，其中X是一条键、杂环、单或多取代的杂环、杂芳基、单或多取代的杂芳基或(CR8R9)n，其中η =0-3 ；Y是一条键或-烷基-ο-烷基Z是芳基或杂芳基，各自被0-3个Rw取代基取代；R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个Rla取代；R2是H或OH ；R3和R4都是H ；R5是氢，烷基或甲酰基；R6和R7是H，C1-C10烷基、羟基烷基或烷氧基烷基； R8和R9都是H ； r是1。
33.权利要求1的化合物，其中-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-C0-、-烷基-0-烷基_、杂环或杂芳基；Z是芳基或杂芳基，各自被0-3个Rw取代基取代；R1是芳基或杂芳基，各自被0-3个Rla取代；R2是H或OH ；R3和R4都是H ；R5是氢；R6和R7都是H ；R8和R9都是H ；r是1。
34.权利要求1的化合物，其中 -X-Y-是-CH2-NH-CO-；Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一个单-、二-或三-卤代烷基取代；R1是芳基或杂芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、卩恶唑基、噻唑基或咪唑基取代；R2 是 OH ；R3和R4都是H ；R5是氢；R6和R7都是H ；R8和R9都是H ；r是1。
35.权利要求1的化合物，其中 -X-Y-是-CH2-NH-CO-；Z是被至少一个单-、二-或三-卤代烷基取代的苯基； R1是被吡啶基、嘧啶基、Ρ恶唑基、噻唑基或咪唑基取代的杂芳基； R2 是 OH ； R3和R4都是H ；R5是氢； R6和R7都是H ； R8和R9都是H ； r是1。
36.根据权利要求1的化合物，其选自下组N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-苯基环己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]吡咯烷基}_2_氧代乙基)-3_(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(3S) -3- [ (4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^{2-[(3幻-3-({4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^(2-{(3幻-3-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羟基环己基)-氨基]口比咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(4-甲基苯基)环己基]氨基}吡咯烷基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-3-基环己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡啶-4-基环己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-甲基吡啶_2_基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(4-甲基吡啶_2_基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(6-甲基吡啶_2_基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶_2_基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶_3_基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3_ (三氟甲基)-N- [2- ((3S) -3- {[4-羟基-4- (5-甲基-I，3-噻唑_2_基)环己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]苯甲酰胺，3_(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(l-羟基-1-甲基乙基)_1，3_ 噻唑-2-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，3_ (三氟甲基)-N- {2- [ (3S) -3- ({4-羟基-4- [5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑_2_基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，2- (1-羟基-4- {[ (3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基] 氨基}环己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-酰胺，N-乙基-2-(1-羟基-4-{[(3幻-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)_1，3-噻唑-5-酰胺，N- {2- [ (3S) -3- ({4-羟基-4- [5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑_2_基]环己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，3_ (三氟甲基)-N- [2- ((3S) -3- {[4-羟基-4- (2-甲基-I，3-噻唑_5_基)环己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]苯甲酰胺，3_ (三氟甲基)-N- [2- ((3S) -3- {[4- (2-乙基-1，3-噻唑-5-基)-4-羟基环己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-(3S)-(3-{[4-羟基-4-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]甲基}-吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]_3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-({(3S)-l-[4-羟基-4-(5-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)环己基]吡咯烷_3_基}氨基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-哒嗪-3-基环己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-吡嗪-2-基环己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-嘧啶-2-基环己基)氨基]吡咯烷基} _2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺， 6- (1-羟基-4- {[ (3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基] 氨基}环己基)-N-甲基烟酰胺，6- (1-羟基-4- {[ (3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基] 氨基}环己基)_N，N-二甲基烟酰胺，N- {2- [ (3S) -3- ({4-羟基-4- [5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶_2_基]环己基}-氨基) 吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基} -3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- [2- ((3S) -3- [4- (5-溴吡啶-2-基)~4~羟基环己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- {2- [ (3S) -3- ({4- [5- (2-甲酰基苯基)吡啶_2_基]-4-羟基环己基}氨基)_吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-(3S)-3-[(4-羟基-4-5-[2-(羟基甲基)苯基]吡啶_2_基环己基)-氨基]吡咯烷-1-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)，N-[2-((3S)-3-[4-羟基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)环己基]氨基吡咯烷基)_2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)，N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(5-苯基吡啶_2_基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶_2_基]环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- [2- ((3S) -3- {[4-羟基-4- (5-嘧啶_2_基吡啶-2-基)环己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶_2_基}-4-羟基环己基)-氨基] 吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-(氨基羰基)苯基]吡啶_2_基}-4-羟基环己基)-氨基] 吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- {2- [ (3S) -3- ({4- [5- (3-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-4-羟基环己基}氨基)_吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-[6-(1_羟基-4-{[(3S)-l-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)吡啶-3-基]苯甲酸，N-(2-{(3S)-3-[(4-羟基-4-{5-[3-(羟基甲基)苯基]吡啶_2_基}环己基)氨基] 吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- [2- ((3S) -3- {[4-羟基-4- (5-嘧啶_5_基吡啶-2-基)环己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-(3，3 ‘-联吡啶-6-基)_4_羟基环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-(3，4 ‘-联吡啶-6-基)_4_羟基环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- [2- ((3S) -3- {[4-羟基-4- (5-吡嗪_2_基吡啶-2-基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羟基-4-(4-异。恶唑_4_基苯基)环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^{2-[(35)-3-({4-羟基-4-[4-(1!1-咪唑-1-基)苯基]环己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，4' -(I-羟基-4-{[(3S)-l-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)联苯-2-酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-(2 ‘-甲酰基联苯-4-基)-4_羟基环己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2_氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^{2-[(3幻-3-({4-羟基-4-[2' _(羟基甲基)联苯-4-基]环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2- [ (3S) -3- ({4- [5- (3，5- 二甲基异口恶唑-4-基)吡啶-2-基]_4_羟基环己基}_氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羟基-4-[5-(1，3-Ρ恶唑-2-基)吡啶_2_基]环己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-吡啶-2-基-4- [ (3S)-1-(3- [3-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氢异”恶唑-5-基羰基) 吡咯烷-3-基]氨基环己烷醇，1-[5- (1，3- Ρ恶唑-2-基)吡啶-2-基]-4- {[ (3S) -I- ({3- [3-(三氟甲基)苯基]-4， 5- 二氢异^恶’唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇，l-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-{[(3幻-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4， 5- 二氢异Ρ恶’唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇，1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({3- [3-(三氟甲基)苯基]-4，5- 二氢异卩恶唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇，N-(2-{(2R，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶_2_基环己基)氨基]_2_甲基卩比咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- {2- [ (2S，4S) -4- [ (4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]_2_ (甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(2S，4S) -2-(乙氧基甲基)-4- [ (4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]_吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(2S，4S) -2- (1-羟基-1-甲基乙基)-4-[(反式-4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)_氨基]吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(2S，4S) -2- [1-羟基乙基]-4- [ (4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]_吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- {2- [ (2S，4S) -4- [ (4-羟基-4-吡啶_2_基环己基)氨基]-2- (1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N- (2- {(2S，4S) -4-[ (4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]_2_[ (IS) -1-甲氧基乙基]“吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]_2，2_ 二甲基吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(2S，4S)-4-[(4-羟基-4-吡啶_2_基环己基)氨基]_2_异丙基吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，^{2-[(25，4幻-4-({4-羟基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶_2_基]环己基}氨基)_2_(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶_2_基}-4-羟基环己基)-氨基]-2_(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，和N- {2- [ (2S，4S) -4- [ (4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)氨基]-2-(异丙氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
37.权利要求1的化合物，其选自N-{2-[(2S，4S)-4-{[4-羟基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)环己基]氨基}_2_(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(2-{(3S)-3-[[4-羟基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)环己基](甲基)氨基]吡咯烷-1-基} -2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；^ -{ 幻^抖-羟基-斗-巧-丨^-口恶虺力-基)吡啶-2-基]环己基}(甲基) 氨基]吡咯烷-1-基}-2_氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-l-({l-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_4_基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇； 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(35)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶_4_基} 羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；l-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5_嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[3-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5_嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-l-({l-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶_4_基}羰基) 吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(6 -嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-l-({l-[6-(三氟甲基)嘧啶_4_基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-l-({l-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶_4_基}羰基) 吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶_4_基}羰基) 吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5_嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-[5-(1，3-P恶唑-2-基)批啶-2-基]-4-{[(3幻-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基] 哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-{[(35)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶_2_基]哌啶_4_基} 羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1_(3，3 ‘-联吡啶-6-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1_(3，4 ‘-联吡啶-6-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶 _2_ 基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1- [5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-4- {[ (3S)-1-({1- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；6-(1_羟基-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶_4_基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)烟酰胺；6-(1_羟基-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶_4_基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己基)-N-甲基烟酰胺；1-(5_嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-l-({l-[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({(3R)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基] 哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({(3S)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基] 哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4- {[ (3S)-1-({1- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-IH-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3幻-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基} 乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇；和1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3幻-1-({[4-(三氟甲基)2-苯基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}环己烷醇。
38.组合物，其中包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
39.在有需要的哺乳动物中治疗炎症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、神经病性疼痛、 狼疮、系统性红斑狼疮、再狭窄、免疫障碍和移植物排斥的方法，包括对这类哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1所述化合物。
40.调控哺乳动物中趋化因子受体活性的方法，包括给予有效量的根据权利要求1所述化合物。
41.治疗受治疗者中CCR2介导的病症或疾病的方法，所述方法包括对需要这类治疗的受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求1所述化合物。
42.治疗受治疗者中CCR5介导的病症或疾病的方法，所述方法包括对需要这类治疗的受治疗者给予治疗有效量的根据权利要求1所述化合物。
43.调控趋化因子受体活性的方法，包括使所述趋化因子受体与权利要求1所述化合物接触。
44.权利要求43的方法，其中所述趋化因子受体是CCR2或CCR5。
45.权利要求43的方法，其中所述调控是抑制。
46.治疗患者中与趋化因子受体的表达或活性有关的疾病的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1所述化合物。
47.权利要求46的方法，其中所述趋化因子受体是CCR2或CCR5。
48.权利要求46的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
49.权利要求46的方法，其中所述疾病是免疫障碍。
50.权利要求46的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、狼疮、多发性硬化、神经病性疼痛、移植物排斥、糖尿病或肥胖。
51.权利要求46的方法，其中所述疾病是癌症。
52.权利要求51的方法，其中所述癌症是以与肿瘤有关的巨噬细胞为特征的。
53.权利要求51的方法，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌或多发性骨髓瘤。
54.权利要求46的方法，其中所述疾病或病症是病毒感染。
55.权利要求54的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
56.治疗患者中HIV感染的方法，其中包括对所述患者给予治疗有效量的权利要求1所述化合物。
57.权利要求56的方法，其中进一步包括同时或先后给予至少一种抗病毒剂。
全文摘要
本发明涉及作为趋化因子受体调控剂的3-环烷基氨基吡咯烷衍生物，具体涉及式I的3-环烷基氨基吡咯烷衍生物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z是如本文所定义的)，它们可用作趋化因子受体活性的调控剂。确切而言，这些化合物可用作趋化因子受体的调控剂，更具体为CCR2和/或CCR5受体的调控剂。本发明的化合物和组合物可以与趋化因子受体、例如CCR2和/或CCR5趋化因子受体结合，可用于治疗与趋化因子、例如CCR2和/或CCR5活性有关的疾病，例如动脉粥样硬化、再狭窄、狼疮、器官移植排斥和类风湿性关节炎。
文档编号A61K31/4025GK102344398SQ20111020761
公开日2012年2月8日 申请日期2004年12月16日 优先权日2003年12月18日
发明者A·Q·韩, B·迈特卡夫, D·J·罗宾逊, 张迎新, 王安来, 薛楚标, 郑长胜 申请人:因赛特公司