专利名称：注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种关于供静脉注射用的，含有长春瑞滨为活性成份的，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤的一种新制剂，即注射用粉针剂，其制剂包括注射用冻干制品和注射用无菌分装制品。
长春瑞滨是夹竹桃科植物长春花(Catharanthus roseus或Vinca rosea)中提取的生物碱，经化学半合成制得新生物碱，是一种用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等的药物。
长春瑞滨，英文名Vinorelbine，别名去甲长春花碱、长春瑞宾。临床上已使用的制剂只有注射剂，规格为每支10mg、50mg，溶剂为水溶液。商品名有诺威本(NAVELBINE，NVB)，盖诺等。重酒石酸长春瑞滨注射液于1989年首次在法国上市，目前已在哥伦比亚、阿根廷、捷克、斯洛伐克、意大利、秘鲁、越南、墨西哥、中国、黎巴嫩、保加利亚、马尔他、葡萄牙、加拿大、卢森堡、美国、德国等18个国家上市，我国于1993年经国家卫生部批准进口，国产药品于1999年上市。
长春瑞滨目前临床应用其重酒石酸盐。为白色或类白色结晶性粉末，有引湿性，遇光或热易变黄，易溶于水，在丙酮中溶解、在乙醇中略溶、在氯仿中几乎不溶，其水溶液为无色或淡黄色透明液体。
长春瑞滨为周期特异药物，其抗癌的药理机理主要作用是与微管蛋白结合，因之使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍。浓度＞12nM时可阻断G2-M期。除了对有时丝分裂的微管作用以外，对轴突微管也有亲合力，因之可引起神经毒性，但较长春新碱(VCR)要轻。
长春瑞滨注射液在临床上已有较多的资料报道，其用于治疗非小细胞肺癌单药应用有效率为14％～33％；与顺铂联合应用有效率为36％～52％。对乳腺癌治疗也有较好的疗效有效率在35％～52％之间；与阿霉素联合应用疗效有进一步提高，长春瑞滨对卵巢癌、淋巴瘤也都有相当疗效。
所述的药用填充剂为右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一种组成，在1份主药中混合有0.5-1.2重量比例的药用填充剂，且粉状制剂的含水量在6％以内。
所述的长春瑞滨主药是至少一种长春瑞滨游离碱或长春瑞滨与酒石酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、苹果酸、磷酸、硫酸、盐酸、碳酸之一种酸进行反应制得的单盐或双盐化合物。
所述的注射用长春瑞滨粉针剂的制备方法，它是在无菌条件下，选用长春瑞滨作为主药，先用注射用水、丙酮、乙醇中的至少一种溶剂溶解，并按比例加入或不加入药用填充剂制取长春瑞滨溶液经0-0.3％药用活性炭脱色，再用0.22-0.45μm微孔滤膜过滤后，进行脱水干燥而制成无菌粉状制剂。
所述的长春瑞滨溶液用0.1％药用活性炭脱色，再用0.22μm微孔滤膜过滤，再进行脱水干燥而制成无菌粉状制剂。
所述的脱水干燥采用的方法包括有直接冻干法、冻干粉未分装法、喷雾干燥法、吸湿干燥法、微波干燥法、减压干燥法中的至少一种，并使制成的无菌粉状制剂中的含水量在12％以内。
所述的脱说干燥采用直接冻干法，它是将长春瑞滨溶液经药用活性炭过滤、脱色，再经过0.22μm微孔滤膜过滤，制得无菌溶液，将无菌溶液分装于西林瓶中，经冷冻干燥，轧盖封口、包装制得注射用长春瑞滨粉状制剂。
所述的脱水干燥采用减压干燥法，它是将长春瑞滨溶液经药用活性炭过滤、脱色，再经过0.22μm微孔滤膜过滤，制得无菌溶液，将无菌溶液分装于西林瓶中，减压干燥，轧盖封口，包装制得注射用长春瑞滨粉针剂。
所述的脱水干燥采用冻干粉末分装法，它是将长春瑞滨溶液经药用活性炭过滤、脱色，再经过0.22μm微孔滤膜过滤，制得无菌溶液，将无菌溶液放置于大盘内无菌冻干，粉碎，按规定重量分装于西林瓶中，轧盖封口，包装制得注射用长春瑞滨粉针剂。
所述的脱水干燥采用喷雾干燥法，它是将长春瑞滨溶液经药用活性炭过滤、脱色，再经过0.22μm微孔滤膜过滤，制得无菌溶液，采用喷雾干燥装置快速喷雾干燥，按规定重量分装于西林瓶中，轧盖封口，包装制得注射用长春瑞滨粉针剂。
所述的溶剂的用量以足够主药和填充剂溶解即可，根据冻干固体物的体积可适当增加溶剂量，常用的制剂每瓶的溶剂量可以在1～5ml。
主药的含量通常以长春瑞滨计，可制备1mg～800mg/瓶，但临床使用规格推荐量为10mg、30mg、50mg。
注射用长春瑞滨的制备方法中，可以采用不同的干燥法将长春瑞滨脱水干燥后制成粉针剂。制剂中水份控制在12％以下(重量百分比)，可以获得较稳定的制剂。工业化生产水份应控制在5％以下。
本发明的制剂在临床使用范围与注射剂相同。在临床上使用时，粉针剂先用少量生理盐水溶解(2～5ml)后，必须溶于约125ml生理盐水中，于短时间内(15～20分钟)静脉输入，然后滴注大量生理盐水冲洗静脉，减少本药对静脉的刺激性。临床给药剂量25～30mg/m2，每周一次，连续4～6次为一疗程。
本发明与现有技术相比，具有制作工艺先进，产品稳定性好，有效活性成份不易分解，特别减少药品贮藏期降解产物提高产品的疗效、减少毒副作用。在4℃以下避光保存，有效期可达3年以上，-20℃避光冷藏可获得更长的有效期。该产品运输方便，产品外观美观，有利于临床上大规模推广应用。
下面将结合附表对本发明作详细的介绍本发明所述的粉针剂制备方法，主要包括长春瑞滨溶液制剂的制备，经过药用活性炭的过滤、脱色及0.22μm微孔滤膜过滤，制得无菌溶液，将无菌溶液通过干燥法，如冻干法或减压干燥分装法脱水制粉，并轧盖封口，包装而成。
实施例1、称取重酒石酸长春瑞滨13.85g(相当于长春瑞滨10g)，和甘露醇10g，加灭菌注射用水2000ml，搅拌使其溶解，测定溶液的pH值3.0～4.5，加入药用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22μm微孔滤膜过滤器过滤，灌装于已灭菌的西林瓶中。在-30～-40℃预冻2～3小时，-36～-20℃9小时升华干燥，30℃再干燥25～30小时后，加盖、轧口，包装即得以长春瑞滨为主药，甘露醇为填充剂的粉针剂。
实施例2，用冷冻干燥分装法制备，在洁净室中称取重酒石酸长春瑞滨41.55g(相当于长春瑞滨30g)，右旋糖酐14g、山梨醇6g一起置于已灭菌的容器中，加灭菌注射用水2000ml，搅拌使其溶解，并加入药用活性炭进行过滤，滤液再用装有0.22μm微孔滤膜灭菌器过滤，制得无菌溶液。将无菌溶液放置大盘内无菌冻干，粉碎，测定冻干粉长春瑞滨含量，按长春瑞滨折算重量分装于西林瓶中，轧盖封口，包装即制得。
实施例3，减压干燥分装法，在洁净室中称取重酒石酸长春瑞滨27.7g(长春瑞滨20g)，右旋糖酐20g置于已灭菌的容器中，加灭菌注射用水2000ml，搅拌使其溶解，加入药用活性炭，过滤，滤液再用装有0.22μm微孔滤膜灭菌器过滤，制得无菌溶液，将无菌溶液放置于大盘内，减压干燥，粉碎，按规定重量分装于已灭菌的西林瓶中，轧盖封口，包装即得。
本发明所述的长春瑞滨粉针剂的配方将以如下附表表示

本发明上述的长春瑞滨可以是一种游离碱，也可以是一种与酒石酸、柠檬酸、马来酸、磷酸、硫酸、盐酸、碳酸之一种酸进行反应制得的单盐或双盐化合物。这种单盐或双盐化合物作为长春瑞滨主药，它是由长春瑞滨与不同摩尔浓度的上述酸混合，并在丙酮溶液中溶解后，用乙醚将其析出，过滤，减压干燥而成。如1、单酒石酸长春瑞滨的制备，称取1.0g(1.29mmol)长春瑞滨和酒石酸0.16g(1.25mmol)在25℃条件下加入70ml丙酮溶解，加入适量乙醚，过滤，减压干燥即得。2、重酒石酸长春瑞滨的制备，称取1.0g(1.29mmol)长春瑞滨和酒石酸0.38g(2.5mmol)在25℃条件下加70ml丙酮溶解，加入适量乙醚，过滤，减压干燥即得。
权利要求
1.一种注射用长春瑞滨粉针剂，特征在于它包括有以长春瑞滨作为主药，在1份主药中至多混合有0-10份重量比例药用填充剂并制成粉状制剂，其中含水量在12％以内。
2.根据权利要求1所述的注射用长春瑞滨粉针剂，其特征在于所述的药用填充剂为右旋糖酐、甘露醇、氯化钠、山梨醇、枸橼酸、葡萄糖、水解蛋白中的至少一种组成，在1份主药中混合有0.5-1.2重量比例的药用填充剂，且粉状制剂的含水量在6％以内。
3.根据权利要求1或2所述的注射用长春瑞滨粉针剂，其特征在于所述的长春瑞滨主药是至少一种长春瑞滨游离碱或长春瑞滨与酒石酸、柠檬酸、马来酸、乳酸、苹果酸、磷酸、硫酸、盐酸、碳酸之一种酸进行反应制得的单盐或双盐化合物。
4.一种制备如权利要求1或2或3所述的注射用长春瑞滨粉针剂的方法，它是在无菌条件下，选用长春瑞滨作为主药，先用注射用水、丙酮、乙醇中的至少一种溶剂溶解，并按比例加入或不加入药用填充剂制取长春瑞滨溶液经0-0.3％药用活性炭脱色，再用0.22-0.45μm微孔滤膜过滤后，进行脱水干燥而制成无菌粉状制剂。
5.根据权利要求4所述的注射用长春瑞滨粉针剂的制备方法，其特征在于所述的长春瑞滨溶液用0.1％药用活性炭脱色，再用0.22μm微孔滤膜过滤，再进行脱水干燥而制成无菌粉状制剂。
6.根据权利要求5所述的注射用长春瑞滨粉针剂的制备方法，其特征在于所述的脱水干燥采用的方法包括有直接冻干法、冻干粉未分装法、喷雾干燥法、吸湿干燥法、微波干燥法、减压干燥法中的至少一种，并使制成的无菌粉状制剂中的含水量在12％以内。
7.根据权利要求4或5或6所述的注射用长春瑞滨粉针剂的制备方法，其特征在于所述的脱说干燥采用直接冻干法，它是将长春瑞滨溶液经药用活性炭过滤、脱色，再经过0.22μm微孔滤膜过滤，制得无菌溶液，将无菌溶液分装于西林瓶中，经冷冻干燥，轧盖封口、包装制得注射用长春瑞滨粉状制剂。
8.根据权利要求4或5或6所述的注射用长春瑞滨粉针剂的制备方法，其特征在于所述的脱水干燥采用减压干燥法，它是将长春瑞滨溶液经药用活性炭过滤、脱色，再经过0.22μm微孔滤膜过滤，制得无菌溶液，将无菌溶液分装于西林瓶中，减压干燥，轧盖封口，包装制得注射用长春瑞滨粉针剂。
9.根据权利要求4或5或6所述的注射用长春瑞滨粉针剂的制备方法，其特征在于所述的脱水干燥采用冻干粉末分装法，它是将长春瑞滨溶液经药用活性炭过滤、脱色，再经过0.22μm微孔滤膜过滤，制得无菌溶液，将无菌溶液放置于大盘内无菌冻干，粉碎，按规定重量分装于西林瓶中，轧盖封口，包装制得注射用长春瑞滨粉针剂。
10.根据权利要求4或5或6所述的注射用长春瑞滨粉针剂的制备方法，其特征在于所述的脱水干燥采用喷雾干燥法，它是将长春瑞滨溶液经药用活性炭过滤、脱色，再经过0.22μm微孔滤膜过滤，制得无菌溶液，采用喷雾干燥装置快速喷雾干燥，按规定重量分装于西林瓶中，轧盖封口，包装制得注射用长春瑞滨粉针剂。
全文摘要
注射用长春瑞滨粉针剂及制备方法，它是以长春瑞滨为主药，或加入右旋糖酐、甘露醇、山梨醇等至少一种药用填充剂，并一起用注射用水、丙酮、乙醇中至少一种溶剂进行溶解制备溶液；通过活性炭脱色，微孔滤膜过滤，再进行冻干或减压干燥等脱水干燥方法制成粉针剂，它具有制备方法先进，提高产品稳定性，运输方便，产品使用更安全、有效等特点，有利于大规模推行应用，在临床上用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。
文档编号A61K31/4375GK1437942SQ0310364
公开日2003年8月27日 申请日期2003年2月8日 优先权日2003年2月8日
发明者黄弈 申请人:杭州华卫制药技术开发有限公司