专利名称：作为黄体酮受体调节剂的环硫代氨基甲酸酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及黄体酮受体的促效剂、它们的制备和用途。本发明还提供用这些化合物来诱发避孕和治疗和/或预防功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合症和子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠和前列腺的癌和腺癌的方法。
背景技术：
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但合成的化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮也被用作配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，该复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。
将结合于IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制激素作用的化合物称为拮抗剂。
已知PR促效剂(天然和合成)在女性的健康中起重要作用。PR促效剂用于节育制剂(尤其是存在ER促效剂时)，另外也可它们也可与PR拮抗剂联用。ER促效剂用于治疗绝经期的症状，但与会导致增加子宫癌症的危险性的子宫增生作用相关。与PR促效剂联用能减少/除去这种危险性。
本发明的化合物表现出可作为结合于PR的黄体酮的竞争性抑制剂，且无论在体外和体内的功能性模型中都作为促效剂起作用。这些化合物可用于避孕和纤维瘤、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌的治疗中，且还可用于绝经期后激素代替治疗中。
Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述了PR拮抗剂二氢喹啉1。 Jones等人(美国专利No.5,693,646)描述了作为PR配体的烯醇醚2。 Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物3。 Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)，描述了作为PR拮抗剂的内酯4、5和6。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公开了作为PR配体的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。 Hamann等人描述了PR拮抗剂10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗剂11(Chen等人POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配体12(J.Antibiotics，50，360，1997)。 Sakata等人(JP07159917，CA 123301431)指出一些苯并噁嗪-2-硫酮化合物如化合物A可用作摄影材料。Kim等人公开了一些咪唑取代的苯并噻嗪如化合物B可用作强心剂(美国专利No.5,171,851和EP 510235)。最近Young等人(WO95/20389)和Christ等人(WO98/14436)公开了苯并噁嗪-2-硫酮如化合物C作为HIV逆转录酶的抑制剂。 Pflegel(Pharmazie，37(10)，714-717(1982))在他们的杂环化合物极谱分析研究中公开了喹唑啉-2-硫酮如化合物D，但没有公开化合物D的活性。 发明详述本发明提供下式化合物或其药学上可接受的盐 或 其中R1和R2各是选自以下的取代基H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成选自以下的a)、b)或c)的螺环，各螺环任选地被1-3个选自H或C1-C3烷基的取代基取代a)3-8元螺环烷基环，较佳地为3-6元螺环烷基环；或b)3-8元螺环链烯基环，较佳地为3-6元螺环链烯基环；或c)3-8元含有1-3个选自O、S和N的杂原子的螺环，较佳地为含有1-3个杂原子的3-6元螺环；RA选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基或CORC；RC选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4选自H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5选自以下的a)、b)或c)a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环 其中
X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3杂原子的5或6元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是选自以下的独立的取代基H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是5或6元杂环，含有1、2或3个选自以下的环杂原子O、S、S(O)、SO2或NR6，并含有1-2个各选自以下的独立的取代基H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)或R5是如下结构的6元环 其中X1是N或CX2；X2是卤素、CN或NO2；Q1是S、NR7或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环或取代的杂环、SO2CF3、OR11或NR11R12；R8和R9各是选自以下的独立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示结构的6元环 Q2选自如下部分 或 R11、R12和R13各选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、或磺酰基。
在本文所述的化合物中由R11、R12和R13表示的取代基优选的是下列H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、-C(O)-(C1-C6烷基)、-S(O)2-(C1-C6烷基)、苯基或苄基。
本发明的一些优选化合物是那些如下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)3-8元螺环烷基环，任选地被1-3个选自以下的基团H或C1-C3烷基取代；或b)3-8元螺环链烯基环，任选地被1-3个选自以下的基团H或C1-C3烷基取代；或c)3-8元螺环，含有1-3个选自以下的杂原子O、S和N，且该环任选地被1-3个选自以下的基团H或C1-C3烷基取代；
RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基、CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环 X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是选自以下的独立的取代基包括H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元环，含有选自1、2、或3个包括O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，且含有1或2个各选自以下的独立的取代基包括H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基、或C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基；Q1是S、NR7或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环或取代的杂环、SO2CF3、OR11或NR11R12；R8和R9各是选自以下的独立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示结构的6元环 Q2选自如下部分 或 R11、R12和R13各选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、或磺酰基。
其他优选的化合物是那些式I的化合物，其中R1和R2各选自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、或由R1和R2稠合构建的螺环烷基形成的3-6元螺环；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、卤素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯环 X选自卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、或C1-C3硫代烷氧基；Y是选自以下的取代基包括H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是如下所示的5元环 U是O、S、或NR6；R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；X’选自卤素、CN、NO2、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y’选自H和C1-C4烷基；或R5是如下所示的6元环 其中X1是N或CX2，X2是卤素、CN、或NO2，Q是S、NR7、或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环或取代的杂环或SO2CF3；R8和R9各是选自以下的独立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；CR8R9是如下所示结构的6元环 其他优选化合物是如下所示的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2各选自CH3、和由R1和R2稠合构建的螺环烷基形成的6元螺环；R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或CORC；RC是H、C1-C3烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、卤素、或C1-C3烷基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯环 X选自卤素、CN、甲氧基、NO2、或2-噻唑；Y是选自H和F的取代基；或R5是如下所示的5元环 U是O、S、或NH；X选自卤素、CN、NO2；Y选自H和C1-C4烷基；Q1选自S、NR7、或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、或SO2CF3；R8和R9各是选自以下的独立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示结构的6元环 本发明的其他优选亚群包括下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2各选自CH3、和由R1和R2稠合构建的螺环烷基形成的6元螺环；R3是H、OH、NH2、CH3、取代的甲基、或CORC；RC是H、C1-C3烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、卤素、或C1-C3烷基；R5是如下所示的含有取代基X和Y的二取代苯环 X选自卤素、CN、甲氧基、NO2、或2-噻唑；Y是选自H和F的取代基；或R5是如下所示的5元环 U是O、S、或NH；X选自卤素、CN、NO2；Y选自H和C1-C4烷基；Q1选自如下部分 或 R11、R12和R13各选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、或磺酰基。
本发明的化合物可含有不对称碳，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式I并未以立体化学显示，但本发明包括这些光学异构体和非对映体；以及外消旋和拆解的对映体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用的术语“烷基”指直链或支链饱和含有1-8个碳原子的脂族烃类基团，优选地为含有1-6个碳原子；“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子的直链和支链烷基，较佳地含有2-6个碳原子；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子的直链和支链烷基，较佳地含有2-6个碳原子。术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指被1个或多个选自以下的取代基取代的上述烷基、链烯基和炔基卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基基团的任何碳原子上，但条件是这种连接构成稳定的化学部分。本文的术语“芳基”指芳族系统，可以是单环或稠合的或连接在一起的多芳环，从而稠合的或连接的环的至少一个部分形成共轭的芳系。芳基基团可包括(但不限制于)苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。术语“取代的芳基”指被1-4个选自以下的基团取代的上述芳基卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。本文所用的术语“杂环”指稳定的4-到7-元单环或稳定的多环杂环，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，且由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中上述杂环可稠合于芳环。杂环还可连接于任何杂原子或碳原子，但生成的结构必须是化学稳定的。这些杂环包括如四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。本文所用的术语“取代的杂环”指被以下1个或多个选自以下的取代基取代的上述杂环卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。本文所用的术语“烷氧基”指OR基团，其中R是烷基或取代的烷基。本文的术语“芳氧基”指OR基团，其中R是芳基或取代的芳基。本文的术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是烷基或取代的烷基。本文的术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是烷基或取代的烷基。术语“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8个碳原子，可以是相同的或不同的，且连接点在同一个氮原子上。术语“卤素”指Cl、Br、F或I。
本发明的化合物可按如下流程制备 如流程I所示，通常本发明的化合物可用适当的偶联反应作为最后一个步骤来制备。在合适的非质子性(nonprotic)溶剂(包括，但不限制于THF或乙醚)中，在惰性气氛中(如氩气或氮气)，-78℃到室温，将适当取代的邻-氨基苯甲酸或其衍生物如乙酯(X＝Br、I、Cl或潜在的偶联前体如烷氧基，它可转化成在偶联反应中适用的OTf基团)，与合适的有机金属试剂(如Grignard试剂)反应，得到邻氨基甲醇2。在合适的非质子性溶剂(如THF)中，温度范围为室温到65℃，通常用缩合剂如羰基二咪唑、光气、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，将甲醇2环闭合，得到苯并噁嗪-2-酮3。用各种偶联反应包括Suzuki、Stille反应，可将苯并噁嗪-2-酮3芳基化，得到4。这些反应通常是在过渡金属催化剂，如钯、或镍通常与膦基配体(如Ph3P、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁、1，2-二(二苯基膦基)乙烷)的复合物、或钯盐(如乙酸钯)存在时进行的。在这种催化条件下，适当取代的亲核试剂(如芳基硼酸、芳基氢化锡或芳基锌化合物)与苯并噁嗪酮3偶联，生成4。如果反应需要碱，通常使用的碱包括(但不限制于)碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钡或醋酸钾。在这些反应中最常用的溶剂包括苯、DMF、异丙醇、乙醇、DME、乙醚、丙酮或任一上述溶剂与水的混合物。通常在惰性气氛(如氮气或氩气)中，温度范围从室温到95℃，进行此偶联反应。
可将苯并噁嗪酮3转化成亲核体如硼酸，它可与合适的亲电体(如芳基溴或芳基碘)偶联，使用上述的偶联反应条件生成4。在非质子性溶剂如THF或乙醚中，可用有机金属试剂如n-BuLi处理3，然后在-78℃到室温的温度范围，在惰性气氛(如氩气或氮气)下，用合适的亲电试剂如硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、或氯化锌淬灭反应溶液，从而将3转化成5。
流程1a 流程Ia说明了另一种生成苯并噁嗪酮3的方法。在适合的溶剂(如THF、乙腈)中，存在或不存在碱(作为催化剂或酸清除剂)时，用适当的烷氧基羰基保护基团(包括，但不限制于，烯丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、苯氧基羰基、乙氧基羰基或甲氧基羰基)保护合适的苯胺1。然后用适当的有机金属试剂(如有机锂试剂或Grignard试剂)，用与制备化合物2相同的方法处理该被保护的苯胺，生成甲醇6。在惰性气氛(如氮气或氩气)下，在室温至相关溶剂沸点的温度范围，在合适的溶剂(如甲苯、THF、乙醇)中，用合适的碱(如叔丁醇钾、正丁基锂、氢氧化钾)处理2a，生成苯并噁嗪酮3。
流程II显示了制备在4位带有两个不同取代基的苯并噁嗪酮的方法。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，在质子性溶剂(乙醇、异丙醇)中回流，用N-、O-二甲基羟基-胺盐酸盐处理适当取代的靛红酸酐7，可生成Weinreb酰胺8。通过用典型的偶联反应如Suzuki、Stille偶联反应，以与制备苯并噁嗪酮4相类似的方式，可将酰胺8与芳基亲电试剂(如芳基硼酸或芳基氢化锡)偶联，生成9。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，在-78℃到室温的温度范围，在非质子性溶剂(如THF或乙醚)中用有机金属化合物(如烷基锂、炔基锂、芳基锂或它们的Grignard对应物)处理Weinreb酰胺9，生成氨基酮10。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，-78℃至室温的温度范围，在非质子性溶剂(如THF或乙醚)中用有机金属试剂(如烷基、炔基或芳基Grignard化合物)处理10，可将酮10转化成甲醇11。也可在惰性气氛下，0℃至溶剂沸点的温度范围，在合适的溶剂(如THF、乙醚或无水乙醇)中，用适当还原剂(如氢化铝锂、硼氢化钠)将10的酮基团还原成11的甲醇部分，从而将酮10转化成甲醇11。在室温至65℃温度范围，在适当的非质子性溶剂(如THF)中，用缩合剂(如羰基二咪唑、光气、碳酸二甲酯或碳酸二乙酯)将甲醇11环闭合，可生成本发明的化合物。 另外，如流程III所示，还可在惰性气氛(如氩气或氮气)下，-78℃至室温的温度范围，在合适溶剂(THF或乙醚)中，用有机金属化合物(如有机锂试剂或Gringard试剂)处理邻-氨基苄腈14，可制备邻-氨基酮10。用合适的偶联反应(如Stille或Suzuki流程)，以与制备Weinreb酰胺9相似的方式，从适当取代的苄腈(如溴代苄腈13)可制备苄腈14。流程III 流程IV显示了制备在4位有低级全氟烷基取代基的苯并噁嗪酮(如R6是三氟甲基基团)的方法。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，0℃-70℃温度范围中，在适合的溶剂(如乙腈、丙酮、THF、二氯甲烷、或溶剂的混合物如二氯甲烷和水的混合物)中，用适当的保护试剂(如新戊酰氯或焦碳酸二叔丁酯)保护适当取代的氯苯胺15，得到保护的苯胺16。当反应产生副产物酸(如盐酸)时，可能需要加入适当的碱如碳酸钠、重碳酸钠或碳酸钾。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，-78℃至室温，将16与适当的烷基锂(如正-丁基锂或仲-丁基锂)反应，然后在非质子性溶剂(如乙醚或THF)中，用低级全氟羧基衍生物(如三氟乙酰氯、1-(三氟乙酰基)-咪唑、或三氟乙酸乙酯)反应，得到保护的邻氨基酮。然后，0℃至溶剂沸点的温度范围，在合适溶剂(如二氯甲烷或水)中，用适当的酸(如TFA、2N盐酸水溶液)与保护的氨基酮反应，以除去保护基团，得到邻-氨基酮17。 用从酮10合成苯并噁嗪酮12相同的方式可从17制备6-氯苯并噁嗪酮19。通过镍复合物催化的偶联反应，可将19与芳基偶联得到12。已证明钯催化剂在该偶联反应中不是有效的催化剂。存在适当的碱(如磷酸钾)和镍(0或II)复合物催化剂(如镍与1，2-二(二苯基膦基)乙烷、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁或三苯基膦的复合物)时，可进行19与适当的硼酸芳基酯的偶联反应。在此反应中最常用的溶剂包括二噁烷和THF。通常此偶联反应在惰性气氛(氮气或氩气)下室温至95℃的温度范围中进行。
如流程V所示，惰性气氛(如氩气或氮气)下，在非质子性溶剂(如邻二甲苯、氯苯或甲苯)中，用适当的含硫试剂(如Lawesson试剂)处理3或12，可实现将苯并噁嗪-2-酮3或12转化成苯并噁嗪-2-硫酮20或21。流程V 流程VI和VII显示了其他苯并噁嗪酮生物电子等排物(bioisostere)。用与Kondo等人(Kondo等人.J.Med.Chem.33(7)，2012-2015(1990))报道的类似方法，在惰性气氛(如氮气或氩气)下回流，在适当的溶剂(如甲苯或无水乙醇)中，用合适的乙烯酮-S，S-缩二乙醇处理氨基甲醇11，可形成化合物22。用类似的方法，在惰性气氛(如氩气或氮气)下回流，在适当溶剂(如乙醇)中，用合适的亚氨基-S，S-乙缩醛或亚氨基乙缩醛(R18是吸电子基团)与氨基甲醇11反应，通过与Evers等人(Evers等人.I.Prakt.Chem.333(5)，699-710(1991))或Haake等人(Haake等人Synthesis-Stuttgart 9，753-758(1991))的流程相类似的流程，可形成化合物23。流程VIIa显示了可以从20或21生成化合物22或23的其他流程(如Wrobel等人J.Med.Chem.32，2493(1989))。由此，可在适当溶剂(如二氯甲烷)中，用合适的烷化剂(如Meerwein试剂)将化合物20或21烷基化。然后通过适当的亲核试剂(如碳阴离子或胺类碱)的亲核取代生成化合物22或23，该方法可以生成化合物22或23的互变异构形式。流程VI 如流程VIII所示，可用各种方法在1-位进一步衍生化合物21，生成各种新的环硫代氨基甲酸酯衍生物，包括1-烷基、取代的1-烷基、1-羰基、取代的1-羰基、1-羧基、取代的1-羧基衍生物。例如，在惰性气氛(如氩气或氮气)下，在适当的溶剂(如DMF)中，用合适的碱(如氢化钠)处理硫代氨基甲酸酯12或6，然后加入合适的亲电试剂如烷基或取代的烷基溴、碘或三氟甲磺酸酯，可以形成烷基或取代的烷基衍生物24。化合物21的这种在1-位的转化还可用如流程VIII所示的二相条件进行，其中在适当溶剂(如乙腈)中，用二相催化剂(如三丁基溴化铵)进行。这种修饰的其他例子包括(但不限制于)用原甲酸三乙酯加热21，生成1-取代的衍生物24。(流程VIII)在惰性气氛(如氩气或氮气)下，在适当的溶剂(如乙腈)中存在合适的碱性催化剂(如DMAP)时，用合适的酰化剂或羧化剂(如二碳酸二叔丁酯)处理12或6，易酰化或羧化化合物21的1-位，生成化合物25。按文献流程(Metlesics等人.J.Org.Chem.30，1311(1965))在适当的溶剂(如THF或乙醚)中存在适当的碱(如氢化钠)，用合适的胺化剂(如氯胺)可将化合物21的1-位胺化生成化合物26。
流程VIII 本发明的化合物可以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限制于)与如下无机酸形成的盐如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸和顺丁烯二酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属的盐，如钠、钾、钙或镁，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当给予这种形式时，在体内可转化成活性部分)。
本发明还包括药物组合物和治疗方法，该方法包括给予哺乳动物药学有效量的一种或多种上述的黄体酮受体促效剂化合物。
单用或联用本发明的黄体酮受体促效剂，可用于避孕和治疗和/或预防功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合症和子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠和前列腺的癌和腺癌的方法。本发明的其他用途包括刺激食物摄入。
本发明还包括用本文化合物的药物组合物，较佳地与与药学上可接受的载体或赋形剂混合。当本发明的化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以如下形式口服给药片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如10-50％糖)、和酏剂(例如以20-50％乙醇)等，或以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)肠胃外给药。这些药物制剂可含有如与载体混合的约25-90％活性成分，更通常约为5％-60％(重量)间。
所用的活性成分的有效剂量可按所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的程度而不同。但通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg，较佳地约为2-80mg。适用于内服的剂量形式包括约0.5-500mg的活性化合物，与固态或液态药学上可接受的载体精细混合。可调节此剂量以得到最佳治疗应答。例如，由治疗状况的需要可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给予这些活性化合物。固态载体包括淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适应于活性成分的特性和所需的给药形式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂包括如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药来看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和硬填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器的使用。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能抵抗微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
以下实施例说明了本发明化合物的制备。
实施例12-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇-78℃氮气下，用甲基溴化镁(3.0M，90ml，270mmol)的乙醚溶液处理2-氨基-5-溴苯甲酸(10g，46mmol)的干THF(200ml)溶液。将此反应混合物缓慢升温至室温，氮气下搅拌48小时，然后倾倒入冷的0.5N盐酸水溶液(300ml)中。用1N氢氧化钠水溶液中和此混合物，加入乙酸乙酯(300ml)。分开有机层，用乙酸乙酯(3×100ml)提取水层。真空除去溶剂后，在硅胶上快速层析残留物(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)，得到呈灰白色固体的2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(6g，57％)mp62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H)，1.65(s，6H)。
实施例26-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d]噁嗪-2-酮氮气下在2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇的干THF(150ml)溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(15.5g，94mmol)。50℃加热此反应溶液过夜。真空除去溶剂，将残留物溶解于乙酸乙酯(100ml)中。用1N盐酸水溶液(2×40ml)、盐水(20ml)洗涤此溶液，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂后，得到呈白色固体的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(20 g，100％)mp199-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交换的)，7.48(d，1H，J＝2.1Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，1.61(s，6H)。
实施例3(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸-78℃氮气下，在6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(2g，7.8mmol)的无水THF(60ml)溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(10M，2.4ml，24mmol)。-78℃搅拌30分钟，得到浆液，用硼酸三异丙酯(6.5ml，28mmol)处理。将此反应物缓慢加热至室温，用1N盐水水溶液(60ml)淬灭。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层，用乙酸乙酯(3×60ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，硅胶层析纯化此残留物(乙酸乙酯∶己烷/2∶1)，得到呈白色固体的(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.4g，81％)mp249-250℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.21(s，1H，D2O可交换的)，7.90-7.95(br s，2H，D2O可交换的)，7.67(m，2H)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，1.61(s，6H)；MS(ESI)m/z222([M+H]+，87％)。
实施例46-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程A)将DME和水(40ml/10ml)中的6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.5g，5.9mmol)、3-氯苯基硼酸(1.83g，11.7mmol)、四(三苯基膦)合-钯(O)(0.35g，0.3mmol)和碳酸钠(2.48g，23.4mmol)混合物脱气以除去氧气，然后在85℃氮气中加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭。加入乙酸乙酯(50ml)，分开有机层。用乙酸乙酯(3×15ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。真空除去溶剂，硅胶上快速层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到呈浅黄色固体的6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.4g，82％)mp158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H，D2O可交换的)，7.75(s，1H)，7.61(m，3H)，7.46(t，1H，J＝7.9Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.0，1.1Hz)，6.96(d，1H，J＝8.6Hz)，1.68(s，6H)；C16H14ClNO2·0.1 H2O的分析值C，66.37，H，4.94，N，4.84。实测值C，66.14，H，4.61，N，4.71。
实施例56-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(流程B)将DME和水(70ml/15ml)中的(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(2.22g，10mmol)、1，3-二溴-5-氟苯(3.05g，12mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(0.6g，0.52mmol)和碳酸钠(2.2g，21mmol)的混合物脱气，以除去氧气，然后在氮气下85℃加热3小时。将此反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭。加入乙酸乙酯(10ml)，分开有机层。用乙酸乙酯(3×30ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。真空除去溶剂，用硅胶快速层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到呈白色固体的6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.4g，40％)mp182-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H，D2O可交换的)，7.78(s，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.49(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，1.69(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.46(m，1F)；MS(CI)m/z 352([M+H]+，78％)，350([M+H]+，75％)。C16H13BrFNO2分析值C，54.88，H，3.74，N，4.00。实测值C，54.83，H，3.82，N，3.95。
实施例63-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈将干DMF(20ml)中的6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1g，2.8mmol)、氰化锌(0.2g，1.7mmol)和四(三苯基膦)合-钯(O)(0.2g，0.17mmol)的混合物脱气，以除去氧气，然后在85℃氮气下加热6.5小时。将此反应混合物冷却至室温，倾倒入冷的饱和氯化铵水溶液(100ml)中。出现白色沉淀，过滤收集。用蒸馏水(3×20ml)洗涤此白色沉淀，溶解于乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中。将此溶液加到硅胶填料中，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物洗脱。蒸发后，得到呈白色固体的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.7g，84％)mp253-254℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H，D2O可交换的)，8.13(s，1H)，7.92(m，1H)，7.82(m，1H)，7.73(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.68(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)δ-112.25(m，1F)；MS(EI)m/z 296(M+，65％)；C17H13FN2O2的分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。实测值C，68.85，H，4.58，N，9.14。
实施例74-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈按实施例5所示的流程，从(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-噻吩甲腈制备。浅黄色固体mp 230-231℃(分解)；1H-NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H，D2O可交换的)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.61(d，1H，J＝1.4Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.29(d，1H，J＝1.8Hz)，6.85(d，1H，J＝8.2Hz)，1.78(s，6H)；MS(EI)m/z283(M-H，100％)。C15H12N2O2S·0.2 H2O的分析值C，62.57，H，4.34，N，9.73。实测值C，62.48，H，4.31，N，9.64。
实施例86-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮氮气下，加热回流在无水邻二甲苯中的6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.15g，0.5mmol)和Lawesson试剂(0.24g，0.6mmol)的混合物3小时。除去溶剂，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/6∶1)纯化残留物，得到呈白色固体的标题化合物(80mg，52％)mp 183-184℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.25(s，1H，D2O可交换的)，7.78(t，1H，J＝1.7Hz)，7.63-7.70(m，3H)，7.49(t，1H，J＝7.8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(d，8.8Hz)，1.72(s，6H)；MS(EI)m/z303(M+，100％)，305(M+，32％)；C16H14ClNOS的分析值C，63.26，H，4.64，N，4.61。实测值C，63.37，H，4.62，N，4.54。
实施例94-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈(carbonitrile)氮气下，在无水邻二甲苯加热回流4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈(0.230.8g.mmol)和Lawesson试剂(0.38g，0.96mmol)的混合物3小时。真空除去溶剂，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/3∶1)纯化残留物，得到呈黄色固体的标题化合物(85mg，35％)mp242-243℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.22(s，1H，D2O可交换的)，8.50(d，1H，J＝1.2Hz)，8.37(d，1H，J＝1.0Hz)，7.71(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.0Hz)，1.69(s，6H)；MS(APCI)m/z 301([M+H]+，100％)；C15H12N2OS2的分析值C，59.97，H，4.03，N，9.33。实测值C，59.67，H，3.85，N，9.14。
实施例106-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮用实施例9的流程，从6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和Lawesson试剂制备此产物，呈白色固体mp 221-222.5℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.38(s，1H，D2O可交换的)，7.42(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，7.29(d，1H，J＝2.0Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，1.76(s，6H)；MS(EI)m/z 272([M+H]+，94％)，274([M+H]+，100％)。
实施例113-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈用实施例9的流程，用3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈和Lawesson试剂制备此产物，呈黄色固体248-249℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.15(bs，1H)，8.02(d，1H，J＝10.48Hz)，7.85-7.78(m，3H)，7.13(d，1H，J＝8.92Hz)，1.71(s，6H)；MS(APCI)m/z313([M+H]+，100％)；C17H13FN2OS的分析值C，65.37，H，4.19，N，8.97。实测值C，65.26，H，4.31，N，8.61。
实施例123-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪-6-基)-苄腈将DME和水(70ml/15ml)中的(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(2.22g，10mmol)、3-溴苄腈(2.18g，12mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.6g，0.52mmol)和碳酸钠(2.2g，21mmol)的混合物脱气，以除去氧气，然后在85℃的氮气层中加热3小时。将此反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层。用乙酸乙酯(3×30ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。真空除去溶剂，硅胶快速层析(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)纯化残留物，得到层灰白色固体的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈(0.7g，25％)mp 236-237℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H，D2O可交换的)，8.21(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60-7.70(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，1.71(s，6H)；C17H14N2O2·0.1 H2O的分析值C，72.89，H，5.11，N，10.00。实测值C，72.75，H，5.05，N，9.65。
实施例133-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈将邻二甲苯(30ml)中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈(1g，3.6mmol)和Lawesson试剂(1.8g，4.3mmol)的混合物加热回流过夜。将此反应混合物冷却至室温，倾倒入乙酸乙酯(50ml)中，用1N HCl(2×20ml)洗涤。硫酸钠干燥有机层并浓缩。快速层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈白色固体的3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈(0.21g，20％)mp 236-237℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.24(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.07Hz)，7.82(d，1H，J＝7.68Hz)，7.74-7.64(m，3H)，7.14(d，1H，J＝8.78Hz)，1.71(s，6H)；MS(APCI)m/z 295([M+H]+，100％)；C17H14N2OS的分析值C，69.36，H，4.79，N，9.52。实测值C，68.35，H，4.91，N，9.07。
实施例14相关实验中的效力将本发明的化合物用如下所述的相关试验进行测试，在体外试验中它们的效力范围为0.01nM到5μM，体内试验中为0.001到300mg/kg。下表1列出了所选的实施例。
表1 hPR CV-1排卵抑制化合物R1R2R3EC50(nM) EC100(mg/kg)1 3-氯苯基 MeMe0.65ND*2 4-(2-氰基硫代-苯基) MeMe0.3 13 3-氰基-5-氟-苯基 MeMe5.1 ND4 3-氰基苯基 MeMe0.4***ND，未测定；**碱性磷酸酯酶数据。
(1)T47D细胞的增殖实验本实验的目的是用T47D细胞的细胞增殖实验来测定促孕和抗孕的效力。测定化合物对T47D细胞中DNA合成的作用。以下为本实验所用的材料和方法a.生长培养基补充有10％(v/v)胎牛血清(未加热灭活)、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.处理培养基补充有0.5％活性炭解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红的极限必需培养基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.细胞培养将T47D细胞原液维持在生长培养基中。对BrdU掺入实验而言，将细胞以10,000个细胞/孔的量(在生长培养基中)将细胞置于96孔板(Falcon，BectonDickinson Labware)中。培养过夜后，将培养基换成处理培养基，在处理前再培养这些细胞24小时。将化合物原液溶解于适当的载体(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用处理培养基稀释，加给细胞。孕激素和抗孕激素对照化合物均以全剂量-响应曲线方式进行试验。载体的终浓度为0.1％。在对照孔中，细胞仅接受载体。在0.03nM曲美孕酮(对照孕激素促效剂)存在下测定抗孕激素。处理24小时后，弃去培养基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在处理培养基中标记细胞4小时。
d.细胞增殖实验当BrdU标记结束时，弃去培养基，按供应商的说明，用细胞增殖ELISA试剂盒(#RPN 250，Amersham Life Science)测定BrdU的掺入。简而言之，将细胞在含有固定剂的乙醇中固定30分钟，然后在封阻缓冲液中培养30分钟以降低背景。将过氧化物酶标记的抗BrdU抗体加到孔中，培养60分钟。用PBS漂洗细胞3次，用3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)底物培养10-20分钟(取决于所测试的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl1M硫酸以终止显色反应，5分钟内在450nm处用平板读数仪读取光密度。
e.结果分析平方根换算的数据，用于分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值的影响。由重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性剂量应答分析的单剂量和剂量应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物曲美孕酮和甲羟孕酮醋酸酯(MPA)作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算EC50或IC50值。
表2.各研究中的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)EC5095％CI化合物实验(nM)SE下限上限曲美孕酮 1 0.017 0.003 0.007 0.0402 0.014 0.001 0.011 0.017
3 0.019 0.001 0.016 0.024MPA1 0.019 0.001 0.013 0.0272 0.017 0.001 0.011 0.024表3.抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)IC50 95％CI化合物实验(nM)SE下限上限RU486 1 0.011 0.001 0.008 0.0142 0.016 0.001 0.014 0.0203 0.018 0.001 0.014 0.022EC50能增加BrdU掺入量最大值一半时化合物的浓度和标准偏差；IC50能使0.1曲美孕酮诱导的BrdU掺入量减少最大值一半时化合物的浓度和标准偏差。
(2)大鼠蜕膜化实验本流程的目的是评估孕激素和抗孕激素对大鼠子宫蜕膜化的作用，并对各种测试化合物的相对效力进行比较。以下为所用的材料和方法a.方法将测试化合物溶解于100％乙醇中，并与玉米油(载体)混合。然后通过加热(～80℃)此混合物以蒸发掉乙醇，从而制备在油(MazolaTM)中的测试化合物原液。随后在处理动物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀释测试化合物。当这两种载体相比较时，未发现蜕膜应答间的差异。
b.动物(RACUC流程#5002)在手术后，从Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成年雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天龄和230g)。在处理前至少10天进行卵巢切除以降低循环系统中的性类固醇。将这些动物关养在12小时光亮/黑暗循环的房间内，并喂以标准大鼠饲料并任意给水。
c.处理在处理前将大鼠称重并随机分组，每组4或5只。用含有测试化合物的0.2ml载体皮下注射大鼠的颈背，或以管饲法用0.5ml载体进行。每天处理这些动物1次，共7天。在测试抗孕激素时，在处理的前3天动物接受测试化合物和EC50剂量的黄体酮(5.6mg/kg)。在蜕膜刺激后，动物依旧接受黄体酮直至4天后解剖尸体。
d.剂量按基于mg/kg平均组体重制备剂量。在所有研究中，包括仅接受载体的对照组。用半对数增加值确定剂量应答曲线(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)。
e.蜕膜诱发第三次注射约24小时，通过用21G针刮擦反子宫膜(antimesometrial)腔内皮，从而在子宫的一个角诱发蜕膜。对角不进行刮擦从而作为未受刺激的对照。在最终处理约24小时后，通过CO2窒息处死大鼠，测量体重。取出子宫，清理掉脂肪。分别称重蜕膜(D-角)和对照(C-角)子宫角。
f.结果分析由D-角/C-角计算蜕膜子宫角重量的增加，并用对数转换使方差的正态性和同质性最大化。用HuberM-估计量来降低剂量应答曲线拟合和方差单向分析中所观察到的非正常的转换值的影响。在单向ANOVA和非线性应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
g.对照化合物将所有孕激素对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算对于子宫湿重的EC50值。
表4.各实验的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)EC5095％CI化合物 实验(mg/kg，s.c.)SE 下限上限黄体酮 1 5.50 0.774.217.202 6.21 1.124.418.763-酮去氧孕烯 1 0.11 0.020.070.162 0.10 0.050.110.253 0.06 0.030.030.14左炔诺孕酮1 0.08 0.030.040.162 0.12 0.020.090.173 0.09 0.020.060.134 0.09 0.020.060.14MPA1 0.42 0.030.290.602 0.39 0.050.220.673 0.39 0.040.250.61
表5.三种对照化合物的剂量应答曲线中的预计平均EC50、标准偏差和95％置信区间EC50 95％CI化合物(mg/kg，s.c.)SE下限上限黄体酮5.620.62 4.557.003-酮去氧孕烯(3- 0.100.02 0.070.14Ketodesogestrel)左炔诺孕酮0.100.01 0.080.12表6.抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差和95％置信区间IC50 95％CI化合物实验(mg/kg，p.o.)SE下限上限RU 486 1 0.210.07 0.050.962 0.140.02 0.080.27浓度实验中化合物的浓度(默认为mg/kg体重)给药路径给予动物化合物的路径。
体重动物的平均总体重(默认为kg)。
D-角蜕膜化子宫角的湿重(默认为mg)。
C-角对照子宫角的湿重(默认为mg)。
蜕膜应答[(D-C)/C]×100％促孕活性与对照载体相比，能显著(p＜0.05)诱发蜕膜作用的化合物被认为是有活性的。
抗孕活性显著降低EC50黄体酮所诱发的蜕膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宫重量的EC50使蜕膜应答最大值增加一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
子宫重量的IC50使EC50黄体酮诱发的蜕膜应答最大值减小一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
(3)CV-1细胞中的PRE-荧光素酶试验本试验的目的是基于化合物在用人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中对PRE-荧光素酶报道分子活性的影响，确定化合物的促孕或抗孕效果。本试验中所用的材料如下
a.培养基生长培养基如下含有10％(v/v)胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(BioWhittaker)。试验培养基如下含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红DMEM(BioWhittaker)。
b.细胞的培养、转染、处理和荧光素酶试验将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mg pLEM质粒(在Sphl和BamH1位点插入hPR-B)、10mg pGL3质粒(在荧光素酶序列上游有两个PRE)，和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA作为载体DNA(250ml)，进行共转染。
用Biorad Gene Pulser II在260V和1,000mF进行电穿孔。电穿孔后，将细胞重悬浮于生长培养基，并在96孔板上以40,000个细胞/孔(200μl)接种。培养过夜后，将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM黄体酮的存在下测定化合物的避孕活性。处理24小时后，弃去培养基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振荡器(Lab LineInstrument，Inc)上振荡15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶的活性。
c.结果分析各种处理重复至少4次。用对数换算的数据分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值(outlier)的影响。用重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的两个单向分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
d.对照化合物黄体酮和曲美孕酮(trimegestone)作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物都在全剂量应答曲线中进行试验，并计算EC50或IC50值。
表8.三个独立研究中对照孕激素的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)EC5095％CI化合物实验 (nM) SE 下限 上限黄体酮 1 0.616 0.026 0.5090.7462 0.402 0.019 0.3230.501
3 0.4860.0280.3710.637曲美孕酮1 0.0075 0.0002 0.0066 0.00852 0.0081 0.0003 0.0070 0.00943 0.0067 0.0003 0.0055 0.0082表9.三个独立研究中抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)IC50 95％CI化合物实验 (nM) SE下限上限RU486 1 0.028 0.002 0.019 0.0422 0.037 0.002 0.029 0.0483 0.019 0.001 0.013 0.027促孕活性与对照载体相比，使PRE-荧光素酶活性显著增加(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性显著降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50能增加PRE-荧光素酶活性最大值的一半活性时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
IC50能降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性最大值的一半活性时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
实施例15WAY-1664946-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例4的流程，用3-氟苯基硼酸和2-氨基-5-溴苄腈制备4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基]-3-甲腈。室温氮气下，用逐滴加入的甲基溴化镁(3.0M，在乙醚中，21ml，63mmol)处理4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基]-3-甲腈(6.65g，31.3mmol)的无水THF(100ml)溶液。然后加热缓慢回流此反应混合物1.5小时，冷却至室温，用3N盐酸水溶液(30ml)处理。加热回流此混合物3小时，冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液将pH调节至5-6。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层，用乙酸乙酯(3×50ml)提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层并蒸发。硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)纯化残留物，得到1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基]-3-基)乙酮(3.1g，43％)mp156-157℃。
然后室温氮气下，分次加入硼氢化钠来处理1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基-3-基]乙烯酮(3g，13mmol)的无水甲醇(60ml)溶液。添加完毕后，搅拌此反应混合物4小时，用饱和硫酸铵水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)处理。分开有机层，干燥(MgSO4)，并真空蒸发。在硅胶上层析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)纯化残留物，得到呈白色固体的1-(4-氨基-3’-氟[1，1’-联苯基-3-基]乙醇(2g，67％)mp 136-137℃。
室温氮气下搅拌在无水THF(20ml)中的上述醇(0.2g，0.87mmol)和三光气的混合物。15分钟后，用饱和重碳酸钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(100ml)处理此混合物。分开有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到呈白色固体的6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.18g，81％)mp 160-161 ℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，7.62(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.57(s，1H)，7.44-7.53(m，3H)，7.13-7.20(m 1H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，5.57(q，1H，J＝6.6Hz)，1.63(d，3H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 256[M-H]-。
按实施例9的流程，用Lawesson试剂处理6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(0.15g，0.58mmol)的甲苯溶液，得到呈灰白色固体的6-(3-氟苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮(0.08g，50％)mp 173-174℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.62(s，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.15-7.22(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.3Hz)，5.64(q，1H，J＝6.6Hz)，1.67(d，3H，J＝6.6Hz)；MS(ESI)m/z 272[M-H]-。
实施例165-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈，制备5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈，呈灰白色固体mp 195-200℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.2(s，1H)，8.32(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，2.28(S，3H)，1.64(S，6H)；MS(APCI)m/z 299[M+H]+；C16H14N2O2S的分析值C，64.41；H，4.75；N，8.89。实测值C，64.64；H，4.62；N，9.39。
室温氮气下，在5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-甲基-噻吩-2-甲腈(5g，16.7mmol)的无水甲苯溶液中加入Lawesson试剂(6g，14.8mmol)。加热回流此反应混合物2小时，然后冷却至室温，真空除去溶剂。硅胶柱层析(THF∶己烷/1∶3)纯化残留物，得到呈浅黄色固体的标题化合物(2.4g，46％)mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，7.88(s，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.16(d，1H，J＝8.3Hz)，2.30(S，3H)，1.68(S，6H)；MS(ESI)m/z 313[M-H]-；C16H14N2OS2的分析值C，61.12；H，4.49；N，8.91。实测值C，60.91；H，4.48；N，8.66。
实施例172-氰基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在氮气流中，搅拌6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(5.0g，20mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(580mg，0.5mmol)的甲苯(200)溶液25分钟。在该溶液中顺序加入1-叔丁氧基羰基吡咯-2-硼酸(8.24g，39mmol)的无水乙醇(50ml)溶液和碳酸钾(5.39g，39mmol)的水(50ml)溶液。将此混合物加热至80℃16小时，然后冷却。将此反应混合物倾倒入饱和的重碳酸钠水溶液(200ml)中，用乙酸乙酯(3×200ml)提取。合并有机层，用水(200ml)和盐水(100ml)洗涤，硫酸镁干燥。过滤此溶液，真空浓缩，用硅胶快速柱层析(30％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈褐色固体的2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-吡咯-1-羧酸叔丁酯(4.0g，58％)，mp172-173℃。
-78℃，在2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.8mmol)的THF(无水，50ml)溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(0.66ml，6.7mmol)。90分钟后，加入DMF(9ml，116mmol)，然后让此反应物升温至室温。将此反应混合物倾倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(2×50ml)提取产物。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上快速柱层析(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色粉末状的2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.1g，52％)，mp165-167℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，1.61(s，6H)，6.44(d，1H，J＝3.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，7.27-7.32(m，2H)，7.36(‘d’，1H，J＝1.5Hz)，10.36(s，1H)；MS(EI)m/z 367[M]+。
在2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.3g，35mmol，1eq)的甲苯(130ml)溶液中加入Lawesson试剂(1.58g，3.9mmol，1.leq)，将此反应混合物加热至80℃2小时。真空除去溶剂，将残留物溶解于丙酮/二氯甲烷中，并吸附到硅胶上。快速柱层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈黄色晶体的产物(0.51g，38％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.64(s，6H)，6.47(d，1H，J＝3.6Hz)，7.07(d，1H，J＝8.1Hz)，7.32(d，1H，J＝3.6Hz)，7.37(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.43(d，1H，J＝1.8Hz)，12.28(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝382；C20H21N3O3S的分析值C，62.64；H，5.52；N，10.96。实测值C，62.53；H，5.6；N，10.87。
实施例185-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.3mmol，1eq)的THF(5ml)溶液中加入NaOEt(0.27g，3.9mmol，3eq)的EtOH(5ml)溶液，将此反应物加热至80℃2小时。真空除去溶剂，残留物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)间分配。将各层分开，用乙酸乙酯(100ml)提取水层。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。快速柱层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到褐色粉末状的标题化合物(0.27g，73％)，mp 261-262℃.1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(s，6H)，6.72-6.73(m，1H)，6.99-7.01(m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66-7.70(m，2H)，12.26(s，1H)，12.62(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝282；C15H13N3OS的分析值C，63.58；H，4.62；N，14.83。实测值C，63.25；H，4.78；N，15.11。
实施例19[6-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和(6-溴-2-吡啶基)乙腈，制备[6-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)吡啶-2-基]乙腈，呈灰白色固体(J.Org.Chem.1988，53，786-790)mp 210-212.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.68(s，6H)，4.27(s，2H)，7.00(d，1H，J＝8.3Hz)，7.34(d，1H，J＝7.1Hz)，7.89-7.96(m，2H)，8.00-8.05(m，2H)，10.42(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝292；C17H15N3O2分析值C，69.61；H，5.15；N，14.33。实测值C，68.49；H，5.19；N，13.74。乙腈(80mg，0.27mmol，1eq)的对二甲苯(10ml)溶液中加入Lawesson试剂(55mg，0.14mmol，0.5eq)，加热回流此反应物2小时。将此反应物冷却至室温，吸附到硅胶上。在硅胶上快速柱层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(40mg，48％)mp 215-217℃；1H NMR(d6-DMSO，300 MHz)δ1.71(s，6H)，4.28(s，2H)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.36(d，1H，J＝7.3Hz)，7.89-7.99(m，2H)，8.04-8.11(m，2H)，12.32(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝308；C17H15N3OS实测值C，66.00；H，4.89；N，13.58。分析值C，64.43；H，4.65；N，12.95。
实施例205-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈将2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1g，2.7mmol)置于25ml圆底烧瓶中，该烧瓶用橡皮薄膜塞住并且还带有氮气入口和让气体流出的喷针。当将烧瓶置于油浴中时维持氮气剧烈流动，并加热至160℃。在此温度20分钟后，将此烧瓶从油浴中移出，冷却至室温。用二氯甲烷/乙酸乙酯将黄色残留物冲洗入一个更大的烧瓶中，吸收到一少量的硅胶上。在硅胶上快速层析纯化(40％乙酸乙酯/己烷)得到黄色粉末状的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(340mg，47％)mp 241-242℃；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.65(s，6H)，6.67(d，1H，J＝3.9Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝3.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，7.65(‘d’，1H，J＝1.6Hz)，10.32(s，1H)，12.54(bs，1H)；MS(EI)m/z 267M+；C15H13N3O2分析值C，67.41；H，4.90；N，15.72。实测值C，67.19；H，4.96；N，15.35。
在5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(leq，71mg，0.27mmol)的二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入碳酸钾(5eq，0.18g，0.135mmol)。10分钟后，加入碘代甲烷(3eq，0.5ml，0.81mmol)，搅拌此悬浮液2小时，倾倒入水(5ml)中，用乙酸乙酯(3×5ml)提取产物。然后分层，用乙酸乙酯(3×10ml)提取水层，用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥，在硅胶上快速柱层析纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到呈白色固体的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(30mg，41％)；MS(ES)m/z 280(M-H)-；C16H15N3O2分析值C，68.3，H，5.37，N，14.9。实测值C，68.4，H，5.51，N，14.6。
在5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(6.0g，22mmol，1eq)的甲苯(600ml)溶液中加入Lawesson试剂(5.9g，15mmol，0.65eq)，将此反应物加热至80℃2小时。将反应物冷却至室温，倾倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(2×200ml)提取。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。快速柱层析(5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈浅黄色固体的标题化合物(2.0g，31％)mp 225-228℃.1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.67(s，6H)，3.72(s，3H)，6.37(dd，1H，J＝0.8，4.1Hz)，7.04(dd，1H，J＝0.8，4.1Hz)，7.13(m，1H)，7.47(m，2H)，12.30(s，1H)；MS(ESI)[M-H]-＝296；C16H15N3OS分析值C，64.62；H，5.08；N，14.13。实测值C，64.7；H，5.12；N，14.17。
实施例215-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-硫羰胺(carbothiamide)在4，4-二甲基-6-(5-氰基-1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(6.0g，22.5mmol)的对二甲苯(100ml)溶液中加入Lawesson试剂(5.9g，14.6mmol，0.65eq)，加热回流此反应物3小时。将此反应物冷却至室温，真空浓缩，吸附到硅胶上。在硅胶上快速柱层析(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色粉末状的标题化合物(1.2g，17％)1H NMR(DMSO-d6)1.69(s，6H)，6.65(dd，1H，J＝2.2，3.8Hz)，6.98(dd，1H，J＝2.2，3.8Hz)，7.03(d，1H，J＝8.2Hz)，7.69(dd，1H，J＝1.6，8.2Hz)，7.81(d，1H，J＝1.6Hz)，8.92(s，1H)，9.09(s，1H)，11.19(s，1H)，12.22(s，1H)；MS(ESI)[M+H]+＝318，[M-H]-＝316；C15H15N3OS2分析值C，56.76；H，4.76；N，13.24。实测值C，56.78；H，4.87；N，12.54。
实施例225-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-.二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)噻吩-3-甲腈按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-4-噻吩甲腈制备，5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈，呈灰白色固体mp 255-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.1Hz)，7.88-7.87(d，1H J＝1.3Hz)，7.63(d，1H J＝1.9Hz)，7.56-7.54(dd，1H，J＝8.0，2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，1.64(s，6H)；MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
按与实施例16类似的方法，用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)噻吩-3-甲腈和Lawesson试剂制备标题化合物。分离出呈黄色晶体的产物m.p.258-259℃.1H NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.54(d，1H，J＝0.9Hz)，7.96(s，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.11-7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，1.69(s，6H)；MS(ESI)m/z 299[M-H]-；C15H12N2OS2·H2O分析值C，58.0；H，4.24；N，9.05。实测值C，58.33；H，3.85；N，8.39。
实施例235-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈在5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈(1.3g，5mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸钾(1g，7.5mmol)和碘代甲烷(0.4ml，5.1mmol)，然后室温搅拌此混合物3小时。用乙酸乙酯/水研磨此混合物，分开乙酸乙酯层，硫酸镁干燥，真空浓缩。从乙酸乙酯/己烷重结晶残留物，得到5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈(0.4g，27％)m.p.200-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，J＝7.2 Hz，3H)，1.64(s，6H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，6.29(d，J＝4.1，Hz，1H)，7.0(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(m，2H)，10.42(s，1H)；MS(ESI)m/z 2 94(M-H)-。
按实施例16的流程，用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1-乙基-1H-吡咯-2-甲腈和Lawesson试剂制备标题化合物。得到呈白色针状物的产物mp 212-213℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(t，3H，J＝7Hz)，1.68(s，6H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，6.32(d，J＝3.9Hz，1H)，7.07(d，J＝3.9Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.42(m，2H)，12.33(s，1H)；MS(ESI)m/z 310(M-H)-。
实施例234-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈按实施例1的流程，用2-氨基-5-溴苯甲酸和Grignard试剂(从1，5-二溴戊烷制备)制备1-(2-氨基-5-溴-苯基)环己醇，无色油1H-NMR(DMSO-d6)δ7.07(d，1H，J＝2.3Hz)，7.03(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，6.55(d，1H，J＝8.6Hz)，5.49(s，2H，D2O可交换的)，5.00(s，1H，D2O可交换的)，2.01(d，2H，J＝1.8Hz)，1.66-1.77(m，2H)，1.44-1.61(m，4H)，1.16-1.34(m，2H)；MS(ESI)m/z 270/272([M+H]+，98％/100％)。
按实施例2的流程，用1-(2-氨基-5-溴-苯基)环己醇和羰基二咪唑制备6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷-2-(1H)-酮]。分离得呈灰白色固体的产物mp 208-210℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.45(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.2，2.2Hz)，6.81(d，1H，J＝8.3Hz)，1.90-1.97(m，2H)，1.80-1.85(m，5H)，1.25-1.35(m，1H)；MS(APCl)m/z 296([M+H]+，68％)。
按实施例4的流程，用6-溴-螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1’-环己烷-2-(1H)-酮制备螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸，呈灰白色固体mp 223-225℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.17(s，1H，D2O可交换的)，7.92(s，2H，D2O可交换的)，7.67(S，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.0，1.1Hz)，6.81(d，1H，J＝7.9Hz)，1.96(s，1H)，1.93(s，1H)，1.57-1.88(m，7H)，1.24-1.34(m，1H)；MS(ESI)m/z 262(M+H)+。
按实施例5的流程，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氰基噻吩制备4-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈，白色晶体mp 230-232℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.49(s，1H)，8.33(s，1H)，7.69-7.63(m，2H)，6.93-6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，1.99-1.87(m，4H)，1.73-1.64(m，5H)，1.38-1.31(m，1H)；MS(+)APCI m/z 325(M+H)+；C18H16N2O2S1/4H2O分析值C，65.73；H，5.06；N，8.52。实测值C，65.55；H，5.06；N，8.22。
按实施例16的流程，用4-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈，制备呈黄色固体的标题化合物mp 225-227℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.98(s，1H)，7.83(d，1H，J＝1.47Hz)，7.63(d，1H，J＝1.47Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.2，1.91Hz)，7.32(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.19Hz)，2.28-2.29(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.83-1.70(m，5H)，1.37-1.3(m，1H)；MS(ES)m/z 339([M-H]-)。
实施例255-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-氟苄腈按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-2-氟苄腈，制备呈白色固体的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-苄腈mp 229-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.39，2.12Hz)，7.95-7.89(m，1H)，7.59-7.48(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。实测值C，68.74，H，4.83，N，9.10。
按实施例16的流程，用3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟-苄腈，制备呈白色固体的标题化合物mp 258-259℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.72-7.7(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.13(d，1H，J＝8.07Hz)，1.7(s，6H)；LC/MS(ES)m/z 311([M+H]+，100％)；C17H13FN2OS分析值C，64.99，H，4.24，N，8.66。分析值C，64.7，H，4.09，N，8.66。
实施例266-(5-溴吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例6的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴吡啶，制备呈白色固体的6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.92(d，1H，J＝1.9Hz)，8.66(d，1H，J＝2.09Hz)，8.40(t，1H，J＝2.02Hz)，7.72-7.68(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 333([M+H]+，100％)，335([M+H]+，100％)；C15H13BrN2O2分析值C，54.07，H，3.93，N，8.41。实测值C，54.15，H，3.89，N，8.31。
按实施例16的流程，用6-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制备呈白色固体的标题化合物mp 252-253℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，8.94(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.14(d，1H，J＝8.8Hz)，1.7(s，6H)；LC/MS(ES)m/z 347/349([M-H]-)；C15H13BrN2OS分析值C，51.32，H，3.79，N，7.98。实测值C，50.95，H，3.56，N，7.72。
实施例276-(3-氯-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯-5-氟苯，制备呈白色固体的6-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 193-194℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.64(m，3H)，7.61-7.57(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.72Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 306([M+H]+，100％)；C16H13ClFNO2分析值C，62.86，H，4.29，N，4.58。实测值C，62.98，H，4.1，N，4.6。
按流程16的方法，以6-(3-氯-5-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物制备标题化合物mp 204-205℃；1H-NMR(CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.49(m，1H)，7.31(bs，2H)，7.15-7.08(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.23Hz)，1.9(s，6H)；LC/MS(ES)m/z 320/322([M-H]-)。
实施例286-(3-溴-5-甲基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(4，4-二甲基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3，5-二溴甲苯，制备呈白色固体的6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 231-233℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.66(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.50(s，1H)，7.37(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.67 Hz)，2.37(s，3H)，1.67(s，6H)；MS(ESI)m/z 344/346([M-H]-，100％)；C17H16BrNO2分析值C，58.98，H，4.66，N，4.05。实测值C，58.82，H，4.62，N，3.94。
按实施例16的流程，用6-(3-溴-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制备呈黄色固体的标题化合物mp 183-184℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.8(s，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.34-7.25(m，4H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，2.4(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 360/362([M-H]-)。
实施例296-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(4，4-二甲基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-三氟甲氧基苯，制备呈白色固体的6-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮mp214-216℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，1.68(s，6H)；MS(ESI)m/z 414([M-H]-，100％)；C17H13BrF3NO3分析值C，49.06，H，3.15，N，3.37。实测值C，49.16，H，3.05，N，3.30。
按实施例16的流程，以6-(3-溴-5-三氟甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]-噁嗪-2-酮为起始物，制备呈黄色固体的标题化合物mp 192-193℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.4(s，1H)，7.61(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.40(s，1H)，7.30(s，2H)，6.96(d，1H，J＝8.22 Hz)1.9(s，6H)；MS(ES)m/z 431/433([M-H]-)。
实施例303-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基-5-氟苄腈按实施例5的流程，从螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟苄腈，制备白色粉末状的3-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-5-氟苄腈mp 250-253℃；IR(KBr)2220cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.13(s，1H)，8.0(d，1H，J＝10.6Hz)，7.80-7.7(m，3H)，6.98-6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，1.99-1.97(m，4H)，1.76-1.65(m，6H)，1.37-1.33(m.1H)。MS(EI)m/z 336(M+)；C20H17FN2O2H2O分析值C，67.78；H，5.40；N，7.90。实测值C，67.9；H，4.93；N，7.67。
按实施例16的流程，用3-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-5-氟苄腈制备标题化合物mp 235-237℃；1H-NMR(CDCl3)δ10.0(s，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.50-7.33(m，3H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，2.3-1.26(m，10H)；MS(ES)m/z 351([M-H]-)。
实施例313-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲基苄腈按实施例5的流程，用(4，4-二甲基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-甲基苄腈，制备呈白色固体的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲基-苄腈mp 256-258℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(s.1H)，7.67-7.62(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.11Hz)，2.42(s，3H)，1.68(s，6H)；MS(APCI)m/z 293([M+H]+，100％)；C18H16N2O2分析值C，73.96，H，5.52，N，9.58。实测值C，73.26，H，5.46，N，9.24。
按实施例16的流程，以6-(3-氰基-5-甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备标题化合物mp 230-231℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.1(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.32-7.31(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.2)，2.5(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 307([M-H]-)。
实施例326-(3，5-二氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例4的流程，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3，5-二氯苯基硼酸，制备呈白色固体的6-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.77(m，2H)，7.67-7.64(m，2H)，7.56(bs，1H)，6.96(d，1H，J＝7.98Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 321([M+H]+，40％)；C16H13Cl2NO2分析值C，59.32，H，4.1 1，N，4.32。实测值C，59.13，H，4.29，N，4.17。
按实施例16的流程，以6-(3，5-二氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备标题化合物mp 206-208℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.5(s，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.40-7.36(m，3H)，7.3-7.29(m，1H)，6.95(d，1H，J＝8.23)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 336/338([M-H]-)。
实施例33WAY-1649045-(4，4-二甲基-1，2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)间苯二腈按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴间苯二腈，制备呈白色固体的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-间苯二腈mp 288-289℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.58(s，2H)，8.40(d，1H，J＝0.77 Hz)，7.80-7.75(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.2Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 303([M+]，20％)；C18H13N3O2·1.65 H2O分析值C，64.92，H，4.93，N，12.62。实测值C，64.74，H，4.69，N，12.32。
按实施例16的流程，以5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-间苯二腈制备标题化合物mp 240-242℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.4(s，1H)，8.03(d，2H，J＝1.25Hz)，7.92(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝8.22，1.89Hz)，7.33(d，1H，J＝1.8Hz)，7.01(d，1H，J＝8.24Hz)，1.84(s，6H)；MS(ES)m/z 318([M-H]-)。
实施例345-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-呋喃甲腈(furonitrile)按实施例5的流程，用2-溴-5-氰基呋喃(1.0g，5.6mmol)(J.Med.Chem.(1997)，40(23)，3804-3819)和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(1.8g，8.18mmol)，制备呈白色固体的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈(0.39g，1.45mmol，17％)mp 257-260℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，7.73-7.70(m，3H)，7.19(d，1H，J＝3.8Hz)，6.98(d，1H，J＝8.9Hz)，1.66(s，6H)；MS((+)-APCI)m/z＝269(M+H)+。
按实施例16的流程，用5-(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-呋喃甲腈，制备标题化合物mp 200℃分解；1H-NMR(CDCl3)δ9.1(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.26，1.68Hz)，7.53(d，1H，J＝1.59Hz)，7.19(d，1H，J＝3.7Hz)，6.89(d，1H，J＝8.31Hz)，6.71(d，1H，J＝3.72Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 283([M-H]-)。
实施例354，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例4的流程，用4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸，制备呈灰白色固体的4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 193-194℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H，D2O可交换的)，8.38(t，1H，J＝1.9Hz)，8.20(m，1H)，7.83(m，1H)，7.61(t，1H，J＝8.0Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.2，2.0Hz)，7.23(d，1H，J＝1.7Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，2.09(q，4H，J＝7.4Hz)，0.96(t，6H，J＝8.3Hz)；MS(EI)m/z 325([M-H]-，100％)。C18H18N2O4·0.3 H2O分析值C，65.17，H，5.65，N，8.44。实测值C，65.31，H，5.60，N，8.10。
按实施例16的流程，用4，4-二乙基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制备标题化合物mp 180-181℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.1(s，1H)，8.38(t，1H，J＝1.94Hz)，8.25-8.22(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.64(t，1H，J＝7.99Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.24，1.89Hz)，7.25(d，1H，J＝1.71Hz)，6.93(d，1H，J＝8.25Hz)，2.2-2.03(m，4H)，0.96(t，6H，J＝7.33Hz)；MS(ES)m/z341([M-H]-)。
实施例366-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮将DME和水(150ml/30ml)中的2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(7.78g，30mmol)、3-氯苯基硼酸(5.63g，36mmol)、四(三苯基膦)合-钯(O)(1.73g，1.5mmol)和碳酸钠(7.63g，72mmol)混合物脱气以除去氧气，然后在85℃氮气中加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用盐水(30ml)和乙酸乙酯(100ml)处理。分开有机层。用乙酸乙酯(3×40ml)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。除去溶剂后，硅胶上快速层析纯化残留物(己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到褐色油性的5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(5g，57％)。-78℃氮气下，在该苯甲酰胺的无水THF溶液中逐滴加入甲基锂(methyllithium)(1.4M，28.6ml，40ml)的乙醚溶液。搅拌30分钟后，-78℃用饱和氯化铵水溶液(50ml)处理此反应混合物。加入乙酸乙酯(100ml)，分开有机层，用乙酸乙酯(3×20ml)提取水层。除去溶剂后，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯化残留物得到呈黄色固体的1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮(2g，47％)mp 89-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(m，2H)，7.25-7.40(m，3H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.38(br，2H)，2.65(s，3H)；MS(EI)m/z 268([M+Na]+，60％)；C14H12ClNO分析值C，68.44，H，4.92，N，5.70。实测值C，68.40，H，4.89，N，5.61。
由1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙烯和溴化苯基镁制备，然后在THF中用CDI处理，得到呈白色固体的6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 179-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.27(s，1H，D2O可交换的)，7.51-7.57(m，2H)，7.28-7.45(m，9H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，2.12(s，3H)；MS(ESI)m/z 348([M-H]-，100％)；C21H16ClNO2分析值C，72.10，H，4.61，N，4.00。实测值C，71.72，H，4.86，N，3.91。
按实施例16的流程，用6-(3-氯苯基)-4-甲基-4-苯基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制备呈白色固体的标题化合物mp 202-203℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.9(s，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.49-7.30(m，9H)，6.91(d，1H，J＝8.19Hz)，2.2(s，3H)；MS(ES)m/z 364([M-H]-)。
实施例374-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮0℃氮气下，在1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙烯酮(0.2g，0.82mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入烯丙基溴化镁(1.0M，3ml，3mmol)的乙醚溶液。将此反应溶液缓慢加热至室温，在氮气下搅拌1小时。加入饱和的氯化铵水溶液(10ml)，然后再加入乙酸乙酯(50ml)。分开有机层，用乙酸乙酯(3×10ml)提取水层。用盐水提取合并的有机层，并用MgSO4干燥。除去溶剂后，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯3/1)纯化残留物，得到氨基甲醇中间体，其无需进一步纯化可直接使用。
室温氮气下，在上述氨基甲醇的无水THF溶液中加入CDI(0.38g，2.3mmol)。在55℃加热此反应溶液12小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂，快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯化残留物，得到呈白色固体的4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(130mg，52％)mp128-129℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H，D2O可交换的)，7.50(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.31-7.40(m，3H)，7.25(d，1H，J＝1.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，5.70-5.85(m，1H)，5.17(m，2H)，2.76(m，2H)，1.79(s，3H)；MS(ESI)m/z314([M+H]+，40％)；C18H16ClNO2分析值C，68.90，H，5.14，N，4.46。实测值C，68.90，H，5.18，N，4.43。
按实施例16的流程，用4-烯丙基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制备标题化合物mp 150-151℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.9(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.40-7.35(m，3H)，7.27(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.22Hz)，5.81-5.72(m，1H)，5.19-5.13(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，1.82(s，3H)；MS(ES)m/z328([M-H]-)。
实施例383-氯-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氯苄腈，制备呈白色固体的3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈mp 256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.22(bs，1H)，8.15(bs，1H)，7.98(bs，1H)，7.74-7.71(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.09Hz)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 311([M-H]-，100％)；C17H13ClN2O2分析值C，65.29，H，4.19，N，8.96。实测值C，65.25，H，3.92，N，8.71。
按实施例16的流程，以3-氯-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)苄腈制备标题化合物mp 249-251℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.7(s，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.64-7.63(m，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.24，1.86Hz)，7.3(d，1H，J＝1.73Hz)，7.01(d，1H，J＝8.24Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 327/329([M-H]-)。
实施例396-(3，5-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(4，4-二甲基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，5-二氟苯，制备呈白色固体的6-(3，5-二氟-苯基)-4，6-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 218-219℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.49(d，2H，J＝7.73Hz)，7.19(t，1H，J＝9.29Hz)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 290([M+H]+，100％)；C16H13F2NO2分析值C，66.43，H，4.53，N，4.84、实测值C，66.01，H，4.46，N，4.67。
按实施例16的流程，用6-(3，5-二氟-苯基)-4，6-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制备标题化合物mp 224-225℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.7(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.16，1.74Hz)，7.31(d，1H，J＝1.66Hz)，7.08-7.03(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.23Hz)，6.85-6.78(m，1H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 304([M-H]-)。
实施例406-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴-5-氟苯甲醚，制备呈白色固体的6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.89Hz)，6.80(dt，1H，J＝10.95，2.12Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 302([M+H]+，100％)；C17H16FNO3·0.1 H2O分析值C，67.36，H，5.39，N，4.62。实测值C，67.11，H，5.44，N，4.48。
按实施例16的流程，以6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈白色固体的标题化合物mp 170-171℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.18，1.84Hz)，7.32(d，1H，J＝1.66Hz)，6.91(d，1H，J＝8.23Hz)，6.84(d，1H，J＝2.11Hz)，6.82-6.81(m，1H)，6.66-6.61(m，1H)，3.9(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 316([M-H]-)。
实施例413-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-甲氧基苄腈50℃氮气下，搅拌在DME(50ml)和水(25ml)中的(4，4-二甲基-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸(4.2g，19.0mmol)、3-氰基-5-甲氧基苄基三氟甲烷磺酸酯(triflate)(5.1g，19.0mmol)、四(三苄基膦)合钯(O)(1.1g，0.95mmol)、碳酸钠(4.0g，38.0mmol)、溴化锂(5g，57mmol)的混合物15分钟。在85℃加热此溶液1小时。将此反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)。用饱和氯化铵水溶液(100ml)洗涤此有机层2次，用盐水洗涤1次，硫酸镁干燥并浓缩。通过层析(硅胶，40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈白色固体的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-苄腈(0.69g，53％)mp 254-255℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.55(bs，1H)，7.4(bs 1H)6.99(d，1H，J＝7.94Hz)，3.88(s，3H)，1.67(s，6H，)；MS(EI)m/z308([M+H]+，30％)；C18H16N2O3分析值C，68.13，H，5.40，N，8.83。实测值C，68.03，H，5.22，N，8.46。
按实施例16的流程，以3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-甲氧基-苄腈为起始物，制备呈灰白色固体的标题化合物mp201-202℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.1(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.16，1.8Hz)，7.41(s，1H)，7.31(d，1H，J＝1.69Hz)，7.27(m，1H)，7.14(m，1H)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，3.9(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 323([M-H]-)。
实施例426-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例4的流程，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氟苯，制备呈浅黄色固体的6-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 181-182℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.62-7.44(m，5H)，7.16(t，1H，J＝2.22Hz)，6.97(d，1H，J＝8.83)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 271([M+H]+，40％)；C16H14FNO2分析值C，69.91，H，5.3，N，5.1。实测值C，70.0，H，5.32，N，4.92。
按实施例16的流程，用6-(3-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制备呈白色固体的标题化合物mp 194-195℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.9(s，1H)，7.50(dd，1H，J＝8.15，1.73Hz)，7.46-7.38(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8.21Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 286([M-H]-)。
实施例436-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3-氟-5-三氟甲基苯，制备呈白色固体的6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 207-208℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.94-7.9(m，2H)，7.73-7.7(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.58Hz)，6.99(d，1H，J＝8.68Hz)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 339([M+]，60％)；C17H13F4NO2分析值C，60.18，H，3.86，N，4.13。实测值C，59.9，H，3.99，N，4.06。
按实施例16的流程，以6-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈白色固体的标题化合物mp 204-206℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.2(s，1H)，7.56(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝8.14，1.97Hz)，7.44-7.38(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.14Hz)，1.83(s，6H)；MS(ES)m/z 354([M-H]-)。
实施例446-(2-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-2-氟苯，制备呈灰白色晶体的6-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.56(m，1H)，7.25-7.45(m，4H)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，1.64(s，6H)。
按实施例16的流程，以6-(2-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈白色固体的标题化合物mp 171-173℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.97(s，1H)，7.5-7.13(m，6H)，6.88(d，1H，J＝8.14Hz)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 286([M-H]-)。
实施例456-(3，4-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-3，4-二氟苯，制备呈灰白色晶体的6-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 207-208℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.79(m，1H)，7.40-7.63(m，4H)，6.95(d，1H，J＝8.9Hz)，1.62(s，6H)。
按实施例16的流程，以6-(3，4-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈黄色固体的标题化合物mp 209-211℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.94(s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.35，1.98Hz)，7.36-7.22(m，4H)，6.87(d，1H，J＝8.35Hz)，1.81(s，6H)；MS(ES)m/z 304([M-H]-)。
实施例466-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1-溴-4-氟苯，制备呈灰白色晶体的6-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 232-233℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.74(m，2H)，7.53(m，2H)，7.28(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，1.63(s，6H)。
按实施例16的流程，用6-(4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制备呈白色固体的标题化合物mp 221-223℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.98(s，1H)，7.5-7.44(m，3H)，7.5(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，6.87(d，1H，J＝8.14Hz)，1.81(s，6H)；MS(ES)m/z 286([M-H]-)。
实施例473-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-氟苄腈按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-2-氟苄腈，制备呈白色固体的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟苄腈mp 229-230℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.39，2.12Hz)，7.95-7.89(m，1H)，7.59-7.48(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，1.7(s，6H)；MS(APCI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13FN2O2分析值C，68.91，H，4.42，N，9.45。实测值C，68.74，H，4.83，N，9.10。
按实施例16.的流程，以3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-氟苄腈，制备呈黄色固体的标题化合物mp 250-251℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝8.34，2.19Hz)，7.68-7.64(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.9(d，1H，J＝8.34Hz)，1.81(s，6H)；MS(ES)m/z 311([M-H]-)。
实施例486-(2，3-二氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2，3-二氟苄基三氟甲烷磺酸酯，制备呈黄色固体的6-(2，3-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 166-167℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.5-7.2(m，5H)，7.0(m，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z289([M+H]+)；C16H13F2NO2分析值C，66.43，H，4.53，N，4.84。实测值C，66.15，H，4.37，N，4.64。
按实施例16的流程，以6-(2，3-二氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈白色固体的标题化合物mp 197-19g℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.02(s，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.34(s，1H)，7.2-7.13(m，3H)，6.9(d，1H，J＝8.14 Hz)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 304([M-H]-)。
实施例493-(8-溴-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈室温氮气下，在乙酸(5ml)中的3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.5g，1.7mmol)和乙酸钠(0.2g，2.4mmol)的混合物中加入溴(0.12ml，2.34mmol)。搅拌此反应混合物20小时，然后倾倒入冰水(30ml)中。过滤收集沉淀，用水(3×5ml)洗涤，得到呈灰白色固体的3-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈(0.48g，75％)mp 216-217℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.78(s，1H)，8.18(t，1H，J＝1.6Hz)，8.02-8.08(m，2H)，7.81(m，1H)，7.75(d，1H，J＝1.8Hz)，1.66(s，6H).MS(ESI)m/z 373，375[M-H]-。
按实施例16的流程，以3-(8-溴-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-5-氟苄腈为起始物，制备标题化合物mp 219-220℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，7.70(d，1H，J＝1.98 Hz)，7.6(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.4-7.36(m，1H)，7.26(m，1H)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 304([M-H]-)。
实施例504，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例4的流程，用6-碘-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-硝基苯基硼酸，制备呈浅黄色固体的4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 244-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.38(s，1H，D2O可交换的)，8.47(s，1H)，8.14-8.20(m，2H)，7.70-7.76(m，3H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，1.68(s，6H)；MS(EI)m/z 297([M-H]-，100％)；C16H14N2O4分析值C，64.42，H，4.73，N，9.39。实测值C，63.93，H，4.91，N，8.71。
按实施例16的流程，以4，4-二甲基-6-(3-硝基苯基)-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈黄色固体的标题化合物mp 224-226℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26-8.22(m，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.64(t，1H，J＝7.97Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.21，1.3Hz)，7.40(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8.22Hz)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 313([M-H]-)。
实施例516-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例4的流程，用4，4-二乙基-6-碘-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-氯苯基硼酸，制备呈白色固体的6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 150-151℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.52(s，1H，D2O可交换的)，7.50(s，1H)，7.31-7.44(m，4H)，7.16(d，1H，J＝1.5Hz)，6.89(d，1H，J＝8.2Hz)，2.03(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(EI)m/z 315(M+，53％)。C18H18ClNO2分析值C，68.46，H，5.75，N，4.44。实测值C，68.16，H，5.81，N，4.32。
按实施例16的流程，以6-(3-氯苯基)-4，4-二乙基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮，制备呈白色固体的标题化合物mp 148-150℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.27(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.40-7.34(m，3H)，7.17(d，1H，J＝1.64Hz)，6.94(d，1H，J＝8.22Hz)，2.18-2.01(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7.33Hz)；MS(ES)m/z303/332([M-H]-)。
实施例526-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例4的流程，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和3-甲氧基苯基硼酸，制备呈黄色固体的6-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.56(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.89Hz)，7.20(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.88Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.13，2.35Hz)，3.8(s，3H)，1.7(s，6H)；MS(ESI)m/z 284([M+H]+，30％)；C17H17NO3分析值C，72.07，H，6.05，N，4.94。实测值C，70.58，H，5.73，N，4.67。
按实施例16的流程，以6-(3-甲氧基-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈白色固体的标题化合物mp 142-143℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.96(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.2，1.84Hz)，7.40-7.35(m，2H)，7.13-7.10(m，1H)，7.05(t，1H，J＝2.21Hz)，6.90(dd，1H，J＝8.09，2.46Hz)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，3.87(s，3H)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 298([M-H]-)。
实施例536-(2-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例4的流程，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和2-氯苯基硼酸，制备呈白色固体的6-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 181-182℃；MS(ESI)m/z 288([M+H]+，70％)；C16H14ClNO2分析值C，66.79，H，4.90，N，4.87。实测值C，66.78，H，4.82，N，4.55。
按实施例16的流程，以6-(2-氯-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈白色固体的标题化合物mp 171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.40-7.27(m，5H)，6.87(d，1H，J＝8.14Hz)，1.79(s，6H)；MS(ES)m/z 302/304([M-H]-)。
实施例544-苄基-6-(3-氯苯基)-4-甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮氮气下搅拌搅拌在干THF(10ml)中的1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-1-苄基-乙醇(按上述流程，用1-(4-氨基-3’-氯-联苯基-3-基)-乙酮和苄基溴化镁，0.14g，0.42mmol制备)和三光气(0.04g，0.14mmol)的混合物10分钟。除去THF，快速层析(硅胶，35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈灰白色固体的4-苄基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(0.045g，30％)mp 187-188℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，7.70(t，1H，J＝2.3Hz)，7.6(d，1H，J＝8.0Hz)，7.58-7.53(m，2H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22-7.17(m，3H)，7.06-7.0(m，2H)，6.84(d，1H，J＝9.14Hz)，3.24(d，1H，J＝14.3Hz)，3.06(d，1H，J＝14.3Hz)，1.68(s，3H)；MS(ESI)m/z 364([M+H]+，100％)；C22H18ClNO2分析值C，72.63；H，4.99；N，3.85。实测值C，71.82；H，5.09；N，3.58。
按实施例16的流程，以4-苄基-6-(3-氯-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈白色固体的标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ9.09(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.03，1.83Hz)，7.38-7.22(m，7H)，7.04-6.97(m，3H)，6.83(d，1H，J＝8.22Hz)，3.22(s，2H)，1.86(s，3H)；MS(ES)m/z 378/380([M-H]-)。
实施例556-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按实施例5的流程，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴-5-氟苯，制备呈白色固体的6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 182-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H，D2O可交换的)，7.78(s，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.49(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，1.69(s，6H)；19F-NMR(DMSO-d6)-112.46(m，1F)；MS(CI)m/z 352([M+H]+，78％)，350([M+H]+，75％)；C16H13BrFNO2分析值C，54.88，H，3.74，N，4.00。实测值C，54.83，H，3.82，N，3.95。
按实施例16的流程，以6-(3-溴-5-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈黄色固体的标题化合物mp 221-222℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.28(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.30(d，1H，J＝1.71Hz)，7.24(t，1H，J＝2.07Hz)，7.17(dt，1H，J＝9.54，1.99Hz)，6.93(d，1H，J-＝8.25Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 364/366([M-H]-)。
实施例565-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈按实施例5的流程，用5-溴-2-噻吩甲腈和(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸，制备呈灰白色固体的5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈mp 264-266℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.97(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.66(m，3H)，6.96(d，1H，J＝8.1Hz)，1.65(s，6H)；MS(APCI)m/z 285(M+H)+，302(M+NH4)+。C15H12N2O2S分析值C，63.36；H，4.25；N，9.85。实测值C，63.01；H，4.36；N，9.39。
按实施例16的流程，用5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈，制备呈黄色固体的标题化合物mp 242-244℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H)，7.61(d，1H，J＝3.89Hz)，7.54(dd，1H，J＝8.23，1.56Hz)，7.35(m，1H)，7.24(d，1H，J＝3.89Hz)，6.88(d，1H，J-＝8.26Hz)，1.8(s，6H)；MS(ES)m/z 299([M-H]-)。
实施例573-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈用三氟乙酸将N-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-氟苯甲酸(Takagishi等人.Synlett 4，360-2(1992)；mp 159-161℃)去保护，得到邻-氨基苯甲酸然后用甲基溴化镁处理，生成邻-氨基二甲基甲醇。50℃用在THF(20ml)中的1，1’-羰基二咪唑(2.8g，17.2mmol)处理此邻-氨基二甲基甲醇(2.23g，13.2mmol)12小时。反应完毕后，将其冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)。用10％HCl水溶液(2×25ml)洗涤有机层，MgSO4干燥，并浓缩。层析(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈白色固体的8-氟-4，4-二甲基-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(1.3g，50％)mp127-128℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.22-7.12(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，1.6(s，6H)；MS(APCI)m/z 196([M+H]+，100％)；C10H10FNO2的分析值C，61.53，H，5.16，N，7.18。实测值C，61.27，H，5.37，N，7.02。
按实施例4的流程，用6-溴-8-氟-4，4-二甲基-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮制备8-氟-(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸。
按实施例5的流程，用8-氟-(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和5-溴-3-氟苄腈，制备呈白色固体的3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈mp256-257℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.20(bs，1H)，8.06(dt，1H，J＝10.48，2.16Hz)，7.85-7.82(m，1H)，7.77(dd，1H，J＝11.89，1.81Hz)，7.63(s，1H)，1.7(s，6H)；MS(EI)m/z 314([M+]，60％)。
按实施例16的流程，用3-氟-5-(8-氟-4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈，制备呈黄色固体的标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.91(s，1H)，7.61(d，1H)，7.47(dt，1H，J＝9.25，2.0Hz)，7.39(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.13(s，1H)，1.8(s，6H)。
实施例583-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)苄腈按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和3-溴苄腈，制备褐色粉末状的3-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-苄腈mp 245-247℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.7Hz)，7.68-7.61(m，3H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，1.98-1.96(m，4H)，1.75-1.64(m，5H)，1.40-1.32(m，1H)；MS(EI)m/z 318[M+]；C20H18N2O2·1/2 H2O分析值C 73.38；H，5.85；N，8.56。实测值C，73.86；H，5.81；N，8.22。
按实施例16的流程，用3-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-苄腈，制备呈白色固体的标题化合物mp 222-224℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.08(s，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.77(dt，1H，J＝7.79，1.35Hz)，7.67-7.64(m，1H)，7.58(d，1H，J＝7.77Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.2，1.93Hz)，7.35(d，1H，J＝1.78Hz)，6.91(d，1H，J＝8.2Hz)，2.30-2.26(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1，39-1.24(m，2H)；MS(ES)m/z 333([M-H]-)。
实施例595-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-甲基-5-氰基噻吩，制备白色粉末状的5-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈mp 200-203℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.85(s，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.8Hz)，2.27(s，3H)，2.00-1.62(m，9H)，1.42-1.23(m，1H)；MS(EI)m/z 338(M+)；C19H18N2O2S分析值C，67.43；H，5.36，N，8.28。实测值C，67.12；H，5.45；N，8.05。
按实施例16的流程，以5-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-4-甲基-2-硫代苯甲腈为起始物，制备呈黄色固体的标题化合物mp 199-201℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.92(s，1H)，7.5(s，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.17，1.9Hz)，7.23(d，1H，J＝1.7Hz)，6.87(d，1H，J＝8.18Hz)，2.3(s，3H)，2.05-1.70(m，7H)，1.36-1.25(m，3H)；MS(ES)m/z 353([M-H]-)。
实施例605-(1，2-二氢-2-硫代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-5-氰基噻吩，制备褐色粉末状的5-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈mp 243-245℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.98-7.97(d，1H，J＝3.9Hz)，7.67-7.60(m，3H)，6.97-6.94(d，1H，J＝8.3Hz)，1.98-1.92(m，4H)，1.74-1.64(m，5H)，1.45-1.21(m，1H)；MS(EI)m/z324(M+)。C18H16N2O2S 1/2 H2O分析值C，65.08；H，5.04；N，8.18。实测值C，64.84；H，5.09；N，8.40。
按实施例16的流程，以5-(1，2-二氢-2-氧代螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1-环己烷]-6-基)-2-噻吩甲腈为起始物，制备呈黄色固体的标题化合物mp 232-233℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.6(d，1H，J＝3.93Hz)，7.36(d，1H，J＝1.8Hz)，7.24-7.20(m，1H)，6.85(d，1H，J＝ 8.25Hz)，2.28-2.23(m，2H)，2.11-1.96(m，2H)，1.90-1.70(m，5H)，1.38-1.33(m，2H)；MS(ES)m/z 339([M-H]-)。
实施例616-(3-氯-4-氟苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按流程A，用6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮和1-溴-3-氯-4-氟苯，制备呈白色固体的6-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮mp 211-212℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.92(dd，1H，J＝7.13，2.19Hz)，7.71-7.66(m，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.49(t，1H，J＝8.95Hz)，6.96(d，1H，J＝8.01Hz)，1.67(s，6H)；MS(EI)m/z 305([M+H]+，20％)；C16H13ClFNO2分析值C，62.86，H，4.29，N，4.58。实测值C，62.52，H，4.45，N，4.42。
按实施例16的流程，以6-(3-氯-4-氟-苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮为起始物，制备呈白色固体的标题化合物mp 196-197℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.29(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝6.89，2.28Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.21，1.91Hz)，7.41-7.27(m，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.22(t，1H，J＝8.66Hz)，6.92(d，1H，J＝8.22 Hz)，1.81(s，6H)；MS(ES)m/z 320([M-H]-)。
实施例625-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-4-丙基噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丙基-5-噻吩甲腈，制备5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丙基-噻吩-2-甲腈。白色晶体mp 160-162℃；IR(KBr)2220 cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59-2.48(m，2H)，1.64-1.51(m，2H)，0.85(t，3H，J＝7.3Hz)。MS[-ESI)m/z[M-H]-325；C18H18N2O2S·3/4H2O分析值C，63.60；H，5.78，N，8.24。实测值C，63.48；H，5.59；N，8.04。
按实施例16的流程，以5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丙基-噻吩-2-甲腈为起始物，制备标题化合物。黄色固体mp174-175℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.43(s，1H)，7.49(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.17，1.8Hz)，7.19(d，1H，J＝1.62Hz)，6.95(d，1H，J＝8.18Hz)，2.56(t，2H，J＝7.53Hz)，1.79(s，6H)，1.60(m，2H，J＝7.56Hz)，0.92(t，3H，J＝7.3Hz)；MS(ES)m/z341([M-H]-)。
实施例634-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)呋喃-2-甲腈按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和4-溴-2-呋喃甲腈，制备4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈。灰白色固体mp 255-256℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H，D2O可交换的)，8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝8.3，1.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.2Hz)，1.65(s，6H)；MS(ESI)m/z 269(M+H，72％)。C15H12N2O3分析值C，67.16，H，4.51，N，10.44。实测值C，67.14，H，4.59，N，10.07。
按实施例16的流程，以4-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-呋喃-2-甲腈为起始物，制备标题化合物。灰白色固体mp 214-216℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H)，7.83(s，1H)，7.39(dd，1H，J＝8.2，1.87Hz)，7.35(s，1H)，7.22-7.21(m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)，1.79(s，6H)；MS(ES)m/z 283([M-H]-)。
实施例644-丁基-5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈按流程B，用螺-(4，1’-环己烷-1，4-二氢-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-正-丁基-5-噻吩甲腈，制备5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丁基-噻吩-2-甲腈。白色晶体mp 167-168℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.93(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，2.59(t，2H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)，1.58-1.51(m，2H)，1.48-1.17(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz). MS(-ESI)m/z[M-H]-339。C19H20N2O2S·1/4 H2O分析值C，66.16；H，5.99；N，8.12。实测值C，66.33；H，5.92；N，7.85。
按实施例16的流程，以5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-4-正-丁基-噻吩-2-甲腈为起始物，制备标题化合物。黄色固体mp174-175℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.58(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.19，1.84Hz)，7.19(d，1H，J＝1.7Hz)，6.96(d，1H，J＝8.18Hz)，2.58(t，2H，J＝7.61Hz)，1.80(s，6H)，1.61-1.54(m，2H)，1.35-1.25(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.29Hz)；MS(ES)m/z 355([M-H]-)。
实施例656-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和1，3-二溴苯，制备6-(3-溴-苯基)-4，4-二就-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮。白色固体mp 174-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，7.88(bs，1H)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.6-7.51(m，3H)，7.4(t，1H，J＝7.5Hz)，6.97(d，1H，J＝8.57Hz)，1.64(s，6H)；MS(EI)m/z 331([M+]，60％)，333([M+]，60％)；C16H14BrNO2分析值C，57.85，H，4.25，N，4.22。实测值C，57.7，H，4.36，N，4.09。
将甲苯(30ml)中的6-(3-溴-苯基)-4，4-二就-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-酮(3g，9.04mmol)和Lawesson试剂(1.83g，4.51mmol)的混合物加热至110℃24小时。冷却此反应物，真空除去甲苯，快速层析(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，得到呈黄色固体的6-(3-溴苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-硫酮(1.93g，61％)mp 191-193℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72-7.65(m，3H)，7.57-7.54(m，1H)；7.45-7.39(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，1.7(s，6H)；MS(ES)m/z 347([M-H]-，100％)；C16H14BrNOS分析值C，55.18，H，4.05，N，4.02。实测值C，55.17，H，3.93，N，3.97。
实施例662-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-3-甲腈按流程B，用(1，4-二氢-4，4-二甲基-2-氧代-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)硼酸和2-溴-3-噻吩甲腈，制备2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈。灰白色固体mp 200-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，7.75(m，1H)，7.63(d，1H，J＝2.2Hz)，7.59(m，1H)，7.50(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，1.63(s，6H)；MS(-ESI)m/z 283(M-H)-。
按实施例16的流程，用2-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-3-甲腈制备标题化合物。黄色固体mp 194-195℃；1H-NMR(CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.67-7.62(m，2H)，7.35(d，1H，J＝5.39Hz)，7.30(d，1H，J＝5.33Hz)，6.98(d，1H，J＝8.18Hz)，1.80(s，6H)；MS(ES)m/z 299([M-H]-)。
本文将所有引用的出版物都纳入作为参考。虽然本发明是以优选实施例进行描述的，但可以理解不脱离本发明的精神还可以作一些改进。这些改进是在本发明所附的权利要求范围内的。
权利要求
1.一种如下式的化合物或其药学上可接受的盐 或 其特征在于，其中R1和R2各是选自以下的独立的取代基H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA或NRBCORA；或R1和R2稠合形成选自以下的a)、b)或c)的螺环，各螺环任选地被1-3个选自H或C1-C3烷基的取代基取代a)3-8元螺环烷基环，较佳地为3-6元螺环烷基环；或b)3-8元螺环链烯基环，较佳地为3-6元螺环链烯基环；或c)3-8元含有1-3个选自O、S和N的杂原子的螺环，较佳地为含有1-3个杂原子的3-6元螺环；RA选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、氨基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基或CORC；RC选自H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；R4选自H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5选自以下的a)、b)或c)a)R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环 其中X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含1-3个杂原子的5或6元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是选自以下的独立的取代基H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是5或6元杂环，含有1、2或3个选自以下的杂原子O、S、S(O)、S(O2)或NR6，并含有1-2个各选自以下的独立的取代基H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、CORF、或NRGCORF；RF是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RG是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；或c)或R5是如下结构的6元环 其中X1是N或CX2；X2是卤素、CN或NO2；Q1是S、NR7或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环或取代的杂环、SO2CF3、OR11或NR11R12；R8和R9各是选自以下的独立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示结构的6元环 Q2选自如下部分 或 R11、R12和R13各选自H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、或磺酰基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构 其中R1是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；R2是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、取代的C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、CORA、或NRBCORA；或R1和R2稠合形成如下a)、b)或c)的螺环，各螺环任选地被1-3个选自H或C1-C3烷基的取代基取代a)3-8元螺环烷基环，较佳地为3-6元螺环烷基化；或b)3-8元螺环链烯基环，较佳地为3-6元螺环链烯基环；或c)3-8元含有1-3个选自杂原子O、S和N的螺环，较佳地为含有1-3个杂原子的3-6元螺环；RA是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RB是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6链烯基、取代的C1-C6链烯基、炔基、或取代的炔基或CORC；RC是H、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、芳基、取代的芳基、C1-C4烷氧基、取代的C1-C4烷氧基、C1-C4氨烷基、或取代的C1-C4氨烷基；R4是H、卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、C1-C6氨烷基、或取代的C1-C6氨烷基；R5是如下所示的含有取代基X、Y和Z的三取代苯环 X选自卤素、CN、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷氧基、取代的C1-C3硫代烷氧基、C1-C3氨烷基、取代的C1-C3氨烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、CORD、OCORD、或NRECORD；RD是H、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、芳基、取代的芳基、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基、C1-C3氨烷基、或取代的C1-C3氨烷基；RE是H、C1-C3烷基、或取代的C1-C3烷基；Y和Z各是选自以下的独立的取代基H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、或C1-C3硫代烷氧基；或R5是5或6元环，含有1、2、或3个选自O、S、SO、SO2或NR6的杂原子，且含有1或2个各选自以下的独立的取代基H、卤素、CN、NO2、和C1-C3烷基、C1-C3烷氧基；R6是H、或C1-C3烷基；Q1是S、NR7或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环或取代的杂环、或SO2CF3；R8和R9各是选自以下的独立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9包括如下所示结构的6元环
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构 R1和R2各选自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、或由R1和R2稠合构建的螺环烷基形成的3-6元螺环；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、卤素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；X选自卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、或C1-C3硫代烷氧基；Y是选自以下的取代基H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、或C1-C3硫代烷氧基；Q1是S、NR7、或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环或取代的杂环或SO2CF3；R8和R9各是选自以下的独立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9是如下所示结构的6元环
4.如权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构 其中R1和R2各选自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、或由R1和R2稠合构建的螺环烷基形成的3-6元螺环；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、卤素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；X选自卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、NO2、C1-C3全氟烷基、含有1-3个杂原子的5元杂环、或C1-C3硫代烷氧基；Y是选自以下的取代基H、卤素、CN、NO2、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基、或C1-C3硫代烷氧基；U是O、S、或NR6；R6是H、或C1-C3烷基、或C1-C4CO2烷基；Q是S、NR7、或CR8R9；R7选自CN、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环或取代的杂环或SO2CF3；R8和R9各是选自以下的独立的取代基H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、取代的C3-C8环烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、NO2、CN或CO2R10；R10是C1-C3烷基；或CR8R9是如下所示结构的6元环
5.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下结构 其中R1和R2各选自C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、或R1和R2稠合形成3-6元螺环烷基环；R3是H、OH、NH2、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、或CORC；RC是H、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；R4是H、卤素、NO2、C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；X1是N或CX2；X2是卤素、CN或NO2；Q1是S、NR7或CR8R9。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是4-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-噻吩-2-甲腈或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是6-溴-4，4-二甲基-1，4-二氢-苯并[d][1，3]噁嗪-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-5-氟苄腈或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是3-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪-6-基)-苄腈或其药学上可接受的盐。
11.一种诱导哺乳动物避孕的方法，其特征在于，所述的方法包括给予有此需要的哺乳动物权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有药物有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
全文摘要
本发明提供了为黄体酮受体促效剂的化合物或其药学上可接受的盐,其具有式(I)或(II)结构,其中R
文档编号A61K31/5355GK1349516SQ00807099
公开日2002年5月15日 申请日期2000年5月1日 优先权日1999年5月4日
发明者张普文, A·芬森, E·A·捷烈弗柯, J·E·弗罗贝尔, J·P·爱德华兹, T·K·琼斯, C·M·特格利, 智林, M·A·柯林斯 申请人:美国家庭用品有限公司, 莱加制药公司