专利名称：益气聪明制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗视物昏花，耳聋耳鸣的制剂组方及其制备工艺。
背景技术：
耳聋按发病时间可分为先天性耳聋和后天性耳聋。先天性耳聋是指致病因素发生在母孕期，婴儿一降生就出现耳聋；后天性耳聋是指婴儿降生后，由于各种致病因素导致的耳聋。按病因可分为遗传性耳聋、感染性耳聋、药毒性耳聋、外伤性耳聋。按发病部位可分为传导性耳聋、感觉神经性耳聋、混合性耳聋。耳鸣是一种常见的临床症状，发病率很高，据统计，我国的耳鸣患者超过1亿，而且至少有4千万人受耳鸣的严重困扰。
本方中升麻解表透疹，清热解毒，升举阳气；葛根解肌退热，透疹，生津止渴，升阳止泻；蔓荆子疏散风热，清利头目；党参补脾肺气，补血，生津，众药合用，共奏益气升阳，聪耳明目的功效。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂、丸剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治视物昏花，耳聋耳鸣。

发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成升麻30～408份葛根30～408份黄柏(炒)10～136份白芍10～136份蔓荆子15～204份 党参50～680份黄芪50～680份甘草(炙)50～680份优选升麻60份 葛根60份 黄柏(炒)20份白芍20份 蔓荆子30份 党参100份黄芪100份甘草(炙)100份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒，颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100-500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(1)将黄柏加工成最粗粉，用10倍量饱和石灰乳为溶媒，超声波提取3次，每次20min；合并提取液，浓缩为稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小时；或水超声提取2次，每次1.5小时；(3)取剩余药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。
方法b(1)取除黄柏外的药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩；(2)其余药材提取同上。
以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物、如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分如甘油、明胶或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。
其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2。
其中活性成分和可药用的有机溶剂之间的重量配比为每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片等制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
一、对急性耐力运动后大鼠不同脑区单胺类神经递质的影响
1、材料与方法1.1实验动物与分组Wistar大鼠48只，体重180～220g，山东大学实验动物中心提供。按体重随机均分为6组，每组雌雄各半A组为安静对照组，B组为运动后即刻组，C组为服药对照组(分①、②组)，D组为服药运动后即刻组(分①、②组)。
1.2急性耐力运动大鼠动物模型的建立大鼠运动方式为游泳，实验前三天大鼠每天游泳15rain以适应环境。实验时，B、D组运动大鼠游泳3h(未达力竭标准)。运动时间为9:00～12:00。
1.3给药方案C(①0.13g/kg、②0.11g/kg，以浸膏计)、D组(给药量同C)，A、B组大鼠给予相同体积蒸馏水，给药方式为灌胃，共5天。B、D组大鼠末次灌胃后1小时进行急性耐力性运动。
1.4动物处死、取材及数据处理A、C组大鼠于安静状态，B、D组大鼠于运动后即刻，断头处死，迅速打开颅腔，取出全脑，在冰玻璃板上将脑组织分为脑干、问脑和端脑，称重后按1∶5比例加人冰预冷的0.1mol·L-1的高氯酸溶液，冷环境中匀浆制成20％的脑组织匀浆液，低温离心(10000rpm，30min)；取上清液置-80cc冰箱保存，高效液相色谱电化学法检测单胺类神经递质。所有数据用x±s表示，方差检验进行组间分析，检验水平P＜0.05；采用SPSS统计软件。
2、结果服药与未服药组大鼠运动后及恢复期端脑、间脑、脑干DA水平的变化如表1所示。
表1 大鼠急性耐力运动后不同脑区DA含量变化(单位ng/mg脑组织)


注☆P＜0.05与同组安静态相比；*P＜0.05与未服药组相比如表1所示，安静态服药组大鼠三脑区DA含量均低于未服药组，其中端脑显著降低；运动后即刻，服药组大鼠端脑、间脑DA含量与安静态和未服药组相比呈增高趋势，脑干DA含量与未服药组相比显著降低。
二、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗视物昏花，耳聋耳鸣的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其益气升阳，聪耳明目等临床疗效，加之无明显的毒性，长期应用安全，因此，值得临床进一步推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方升麻60g葛根60g黄柏(炒)20g白芍20g蔓荆子30g 党参100g黄芪100g 甘草(炙)100gPEG600 100g制成 1000丸制备方法(1)将黄柏加工成最粗粉，用10倍量饱和石灰乳为溶媒，超声波提取3次，每次20min；合并提取液，浓缩为稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小时；或水超声提取2次，每次1.5小时；(3)取剩余药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩；(4)将上述所得提取物，加入处方量的PEG600放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方升麻246g葛根246g 黄柏(炒)82g白芍82g 蔓荆子123g 党参410g黄芪410g甘草(炙)410gPEG600 400g制成 1000粒制备方法(1)将黄柏加工成最粗粉，用10倍量饱和石灰乳为溶媒，超声波提取3次，每次20min；合并提取液，浓缩为稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小时；或水超声提取2次，每次1.5小时；(3)取剩余药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩；(4)将上述所得提取物，加入适量的PEG600混合并粉碎，然后加入余量的PEG600，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，滴入冷却剂(液体石蜡)中，即得。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方升麻408g葛根408g 黄柏(炒)136g白芍136g蔓荆子204g党参680g黄芪680g甘草(炙)680g制成 1000g制备方法(1)将黄柏加工成最粗粉，用10倍量饱和石灰乳为溶媒，超声波提取3次，每次20min；合并提取液，浓缩为稠膏；(2)取剩余的药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩；(3)将以上提取物干燥，粉碎成细粉，过筛，混匀，加入阿斯巴坦5.0g、糊精390.0g，制粒，干燥，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方升麻272g葛根272g 黄柏(炒)91g白芍91g 蔓荆子136g党参453.5g黄芪453.5g 甘草(炙)453.5g制成 1000片制备方法(1)将黄柏加工成最粗粉，用10倍量饱和石灰乳为溶媒，超声波提取3次，每次20min；合并提取液，浓缩为稠膏；(2)取剩余的药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩；(3)将所得的提取物粉碎，过筛，混匀，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药组合物，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成升麻30～408份 葛根30～408份黄柏(炒)10～136份白芍10～136份 蔓荆子15～204份 党参50～680份黄芪50～680份 甘草(炙)50～680份
2.权利要求1～2的复方制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成升麻60份 葛根60份 黄柏(炒)20份白芍20份 蔓荆子30份 党参100份黄芪100份 甘草(炙)100份
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、片剂、胶囊剂或丸剂。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)将黄柏加工成最粗粉，用10倍量饱和石灰乳为溶媒，超声波提取3次，每次20min；合并提取液，浓缩为稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小时；或水超声提取2次，每次1.5小时；(3)取剩余药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(工艺②)(1)取除黄柏外的药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩；(2)其余药材提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1-9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(1)将黄柏加工成最粗粉，用10倍量饱和石灰乳为溶媒，超声波提取3次，每次20min；合并提取液，浓缩为稠膏；(2)取白芍、甘草，用12倍量的水煎煮3次，每次1小时；或水超声提取2次，每次1.5小时；(3)取剩余药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊制剂。方法b(1)取除黄柏外的药材，用8倍量体积分数80％乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，浓缩；(2)其余药材提取同上。以上提取物合在一起为本发明的制剂的药物活性成分；该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊制剂以外的其他剂型。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60-115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10-5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
全文摘要
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，特别涉及一种治疗视物昏花，耳聋耳鸣的制剂组方及其制备工艺。其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料和辅料组成升麻30～408份、葛根30～408份、黄柏(炒)10～136份、白芍10～136份、蔓荆子15～204份、党参50～680份、黄芪50～680份、甘草(炙)50～680份；优选升麻60份、葛根60份、黄柏(炒)20份、白芍20份、蔓荆子30份、党参100份、黄芪100份、甘草(炙)100份。该制剂的原料为国家标准益气聪明丸处方上的药材；本发明通过制备工艺①和②将药材制成包括滴丸和软胶囊制剂在内的各种剂型。
文档编号A61P27/00GK1742889SQ200510105349
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者刘露, 严轶东 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司