专利名称：新的取代四环咪唑衍生物,其制备方法,包含它们的药物组合物及它们作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗颅内压(ICP)增高和/或继发性局部缺血(特别是由脑损伤引起的，更特别的是由创伤性脑损伤(TBI)和非创伤性脑损伤所引起的这类疾病)的新的取代四环咪唑衍生物，其制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。
TBI是发达国家值得关注的问题。在美国，每年大约有500,000人头部受到严重损伤，需要住院治疗。死亡率非常高，这些TBI患者中约有80,000人面临终身性机能衰竭，5,000人发展成癫痫症，2,000人生存在持久性生长障碍状态下。TBI是当今青年人死亡和病残的主要原因，1989年估计每年损失费用超过二千五百万美元。
脑创伤后的主要不可逆性损害包括出血、挫伤、神经元坏死和弥漫性轴索损伤。这种损害连同可能的心血管和呼吸阻抑可能会诱发急性继发性病症，包括水肿(血管原性和/或细胞性水肿)、继发性出血、脑血容量(CBV)改变、脑血流量(CBF)的自体调节混乱和局部缺血。水肿、出血和CBV增加会增大总脑容量，从而增高颅内压(ICP)。这种颅内压增高进而会引发进一步的局部缺血，梗塞，以及在某些严重情况下伴有急性呼吸阻抑的脑干突出和死亡等病变。因此，TBI的治疗应以阻断病理性级联和降低脑容量和ICP为目标。对例如创伤后或心脏复苏术之后的急性后期常见的威胁生命的继发性ICP增高的预防，同样也是药理学治疗的目标。
目前，用于降低ICP的临床方法是有限的。标准处理方案包括脑室外科引流法，血压支配，甘露醇输注、过度换气和大剂量巴比妥类药物疗法。非手术治疗的副作用包括脑局部缺血、ICP的回弹作用以及细菌感染和脓毒症的危险性增高。还有，具有不同作用机制(例如缓激肽拮抗作用，钙拮抗作用，氧化应激抑制作用，谷氨酸受体阻断和抗癫痫作用)的多种化合物已经经历了II期和III期临床试验的测试，或者仍处于研究之中(着眼于结果而非ICP)。但直到现在仍没有化合物被批准用于急性治疗颅内压(K.K.Jain，第4章急性创伤中的神经保护(Neuroprotection in Acute Trauma)，‘Neuroprotection inCNS DisordersCommercial Opportunities’，A JainPharmaBiotech Report65-73，2000).显然，人们需要用于治疗颅内压(ICP)增高和/或继发性局部缺血(特别是由脑损伤引起的，更特别的是由创伤性脑损伤(TBI)所致的这类疾病)的药物和/或治疗物。
本发明的目的是提供新的取代四环咪唑衍生物，它们具有急剧降低临界性增高的颅内压(ICP)之性质，从而能预防例如脑损伤所致的继发性局部缺血。
WO 88/05 306(The General Hospital Corporation)公开了使用可与心钠素受体相互作用的化合物，或其它含氮鸟苷酸环化酶激活剂，或磷酸二酯酶抑制剂化合物治疗患者个体颅内液体容量机能障碍如水肿、脑积水或青光眼的方法。
WO 92/06981(Schering Corporation)公开了具有抗变态反应和/或抗炎活性的取代三环咪唑并苯并氮杂和咪唑并吡啶并氮杂衍生物；这些化合物具有PAF拮抗性质，可用于治疗其中PAF为病原因子的疾病，例如水肿。
WO 92/22551(Jassen Pharmaceutica)公开了具有良好的抗变应性/抗组胺活性的取代三环咪唑并-[2，1-b]苯并氮杂衍生物。
WO 92/22553(Janssen Pharmaceutica)公开了具有良好的抗变应性/抗组胺活性的取代三环咪唑并[1，2-a](吡咯并，噻吩并或呋喃并)[3，2-d]氮杂衍生物。
WO 94/13671(Janssen Pharmaceutica)公开了具有抗变应性/抗组胺活性的取代三环三唑并苯并氮杂衍生物。
WO 94/13680(Janssen Pharmaceutica)公开了具有良好的抗变应性/抗组胺活性的取代三环咪唑并[1，2-a](吡咯并，噻吩并或呋喃并)[3，2-d]氮杂衍生物。
WO 94/13681(Janssen Pharmaceutica)公开了具有抗变应性/抗组胺活性的取代三环三唑并(吡咯并，噻吩并或呋喃并)氮杂衍生物。
WO 95/02600(Janssen Pharmaceutica)公开了具有良好的抗变应特性的取代三环咪唑并氮杂化合物。
WO 97/24356(Janssen Pharmaceutica)公开了用作P物质拮抗剂的1-(1，2-二取代哌啶基)-4(稠合咪唑)-哌啶衍生物。
WO 97/34897(Janssen Pharmaceutica)公开了作为多抗药性调节剂的取代三环稠合咪唑衍生物。
WO 99/13871(Janssen Pharmaceutica)公开了用于改善药剂口服生物利用度的稠合咪唑衍生物。
但上述文献没有一篇公开了本发明化合物及其用于急剧降低临界性颅内压(ICP)增高的用途。
本发明涉及新的通式(I)取代四环咪唑并衍生物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体及其N-氧化物 其中m为1或2；n为0，1或2；a，b，c独立地为单键或双键；X为共价键或二价C1-6烷二基，其中一个或多个-CH2-基团可任选被下列基团置换-O-，-S-，-C(＝O)-或NR7-；其中R7为氢，烷基，Ar，Ar-烷基，Het，Het-烷基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，氨基烷基，单-或二烷基氨基烷基，甲酰基，烷基羰基氨基烷基，烷基羰氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，烷基氨基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基或烷基羰氧基烷氧基烷基；Y为二价C1-4烷二基或C2-4烯二基；Z为N，此时a为双键且b为单键；或者为N-R7，此时a为单键，且R7如上定义；R1，R2独立地为氢，羟基，烷基，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；-A-B- 独立地为下式二价基团-E-CR8＝CR8- (a-1)；-CR8＝CR8-E- (a-2)；或-CR8＝CR8-CR8＝CR8-(a-3)；其中R8各自独立地为氢，卤素，羟基，烷基或烷氧基；E为式-O-，-S-或-NR7-的二价基团，其中R7如上定义；-C-D- 独立地为下式二价基团-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；-N＝CR8-CR8＝CR8-(b-2)；-CR8＝N-CR8＝CR8-(b-3)；-CR8＝CR8-N＝CR8-(b-4)；或-CR8＝CR8-CR8＝N-(b-5)；其中R8如上定义；R3为氢，卤素，羟基，烷基，氧代，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；R4为氢，烷基，氨基，烷基氨基，Ar-氨基，Het-氨基，Het-烷基氨基，烷基羰基氨基，Ar-羰基氨基，Het-羰基氨基，烷基氨基羰基氨基，Ar-氨基羰基氨基，Het-氨基羰基氨基，烷氧基烷基氨基，Ar-氧基烷基氨基或Het-氧基烷基氨基；R5为氢或烷基；或者R4和R5一起可以形成下式基团-M-CR9＝CR10- (c-1)；-CR10＝CR9-M- (c-2)；-M-CR8R8-CR8R8- (c-3)；-CR8R8-CR8R8-M- (c-4)；-CR8＝N-NR7- (c-5)；-NR7-N＝CR8- (c-6)；-CR9＝CR10-CR9＝CR10-(c-7)；-CR8R8-CR8R8-CR8R8-M- (c-8)；
-M-CR8R8-CR8R8-CR8R8- (c-9)；-CR8R8-CR8＝N-NR7- (c-10)；-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；＝N-CR9＝CR10- (c-12)；或-CR9＝CR10-N＝ (c-13)；其中R7和R8如上定义；R9，R10独立地为氢，烷基，卤素或卤代烷基；或者R9和R10一起可以形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的二价基，其中R8如上定义；和M为式-CH2-，-O-，-S-或-NR7-二价基，其中R7如上定义；在本申请范围内，Ar为选自萘基和苯基的碳环，各碳环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二烷基氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基和单-或二烷基氨基羰基。优选Ar为各自任选被1或2个取代基取代的萘基或苯基，其中各取代基独立地选自卤素或烷基。
在本申请范围内，Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或为选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、异吲哚基和苯并噻吩基的双环杂环；单环和双环杂环各自可任选在碳原子上被一个或多个卤素，氧代，羟基，烷基或烷氧基基团取代。优选的是，Het为吡啶基、吡嗪基、吲哚基或异吲哚基，各基团任选地在碳原子上被一个或多个氧代或烷基取代。
在本申请范围内，烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是指具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是指连接在具1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被一个或多个卤素，羟基，烷氧基或氧代基团取代。优选烷基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或环己基甲基。
在本申请范围内，卤(代)是指选自氟、氯、溴和碘的取代基，并且卤代烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。优选的卤素为氟或氯，优选的卤代烷基为三氟甲基。
一组优选的化合物为这些式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体和其N-氧化物，其中m和n都为1。
另一组优选化合物为这些式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体和其N-氧化物，其中-A-B-为式(a-2)或(a-3)的二价基，其中E为式-S-或-NR7-二价基，其中R7为烷基和R8为氢，且-C-D-为式(b-1)或(b-2)的二价基，其中R8为氢，且Y为式-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-的二价基。
另一组优选的式(I)化合物为这些式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体和其N-氧化物，其中R1和R2各自独立地为氢，烷基，Ar，Ar-烷基，Het或Het-烷基。
再一组优选的式(I)化合物为这些式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体和其N-氧化物，其中X为式-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-的二价基，其中一个或多个-CH2-基团可任选被-CO-或-NR7-置换，其中R7为烷基羰基。
再一组优选的式(I)化合物为这些式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体和其N-氧化物，其中R3为烷基或氧代，Z为NR7，此时a为单键且R7为烷基、吡啶基烷基、苯基烷基或吡嗪基烷基；并且R4和R5一起形成式(c-1)，(c-2)，(c-3)，(c-6)，(c-7)，(c-9)，(c-11)或(c-12)的二价基，其中的R7为烷基，苄基，吡啶基烷基，烷氧基烷基，吡嗪基烷基，烷氧基烷氧基烷基，单-或二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷基，异吲哚-1，3-二酮基，氨基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，烷基羰氧基烷氧基烷基；氨基烷基，烷基羰基氨基烷基或烷氧基烷基；和R8为氢，烷基，卤素或卤代烷基。
再一组优选的式(I)化合物为这些式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体和其N-氧化物，其中R9和R10一起形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的基团，其中R8为氢。
另一组优选的式(I)化合物为这些式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体和其N-氧化物，其中
m为1；n为1；a，b，c独立地为单键或双键；X为二价C1-5烷二基，其中的一个或多个-CH2-基团可任选被-CO-或-NR7-置换；其中R7为烷基羰基；Y为-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-；Z为N，此时a为双键且b为单键；或者为N-R7，此时a为单键，且R7选自烷基，吡啶基烷基，苯基烷基和吡嗪基烷基；R1，R2独立地为氢，烷基，苄基，萘甲基，异吲哚基和苯基；-A-B- 独立地为下式二价基团-CR8＝CR8-E- (a-2)；或-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (a-3)；其中R8为氢；E为式-S-或-NR7-的二价基，其中R7为烷基；-C-D- 独立地为下式二价基团-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；或-N＝CR8-CR8＝CR8-(b-2)；其中R8为氢；R3为烷基或氧代；R4为氨基，烷基氨基，吡啶基烷基氨基，苯基羰基氨基，烷基氨基羰基氨基或烷氧基烷基氨基；R5为烷基；或者R4和R5一起可以形成下式基团-M-CR9＝CR10- (c-1)；-CR10＝CR9-M- (c-2)；-M-CR8R8-CR8R8- (c-3)；-NR7-N＝CR8- (c-6)；-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (c-7)；-M-CR8R8-CR8R8-CR8R8- (c-9)；-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；
＝N-CR9＝CR10-(c-12)；其中R7为烷基，苄基，吡啶基烷基，烷氧基烷基，吡嗪基烷基，烷氧基烷氧基烷基，单-或二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷基，异吲哚-1，3-二酮基，氨基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，烷基羰氧基烷氧基烷基；氨基烷基，烷基羰基氨基烷基或烷氧基烷基；R8为氢，烷基，卤素或卤代烷基；R9，R10独立地为氢，烷基，卤素或卤代烷基；或者R9和R10一起可以形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的基团，其中R8为氢；和M为式-O-，-S-或-NR7-的二价基，其中R7为烷基。
更特别地，化合物3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体体和其N-氧化物，是最优选的。
药学上可接受的酸加成盐定义为包括式(I)化合物能够生成的具有治疗活性的无毒酸加成盐。所述酸加成盐可通过用适当酸处理碱形式的式(I)化合物而获得，这类酸例如为无机酸类，如氢卤素，特别是盐酸、氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸类，如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸和扑酸(pamoic acid)。
通过用适当的有机和无机碱处理，也可以将含有酸性质子的式(I)化合物转化成它们的具有治疗活性的无毒碱加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱及碱土金属盐类，尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱所成的盐类，例如苄星(benzathine、N-甲基-D-葡萄糖胺、哈胺(hybramine)盐类，以及与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸形成的盐类。
反之，所述酸或碱加成盐形式可通过用适当碱或酸处理而转化为游离形式。
本申请范围内使用的加成盐一词也包括式(I)化合物及其盐所能形成的溶剂化物。这种溶剂化物例如为水合物和醇化物。
在这些酸加成盐中，化合物3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b[3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-α]苯并咪唑-4(10H)-酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)水合物(1∶1)[包括其所有立体异构体]是最优选的化合物。
特别优选的化合物为化合物3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-α]苯并咪唑-4(10H)-酮和3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-α]苯并咪唑-4(10H)-酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)水合物(1∶1)的(A)[(2α，4β)(A)]对映体，(B)[(2α，4β)](A)]对映体及其混合物。
式(I)化合物的N-氧化物系指包括其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物，特别是式(I)中的一个或多个哌啶基的氮氧化形成的那些N-氧化物。
本文所用的术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物可具有的所有可能的异构形式。除非另有说明或指示，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学并构体的混合物，所述混合物包含基本分子结构的全部非对映体和对映体。特别是，立体生成中心可以具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可能具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物在所述双键上可具有E或Z-立体化学。显然，式(I)化合物的立体化学异构体包括在本发明的范围之内。
按照CAS命名原则，当分子中存在两个具已知绝对构型的立体生成中心时，(根据Cahn-Ingold-Prelog次序规则)规定使用R或S描述符表示最低编号手性中心，参考中心。第二个立体生成中心的构型用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]表示，其中R*始终指定作为参考中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，而[R*，S*]则表示不同手性的中心。例如，如果分子中的最低编号手性中心具有S构型，第二个中心为R构型，则立体符号将指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”具有最小环编号的环系中不对称碳原子上最高优先次序取代基的位置，则人为地始终规定为环系所限定的中平面的“α”位置。相对于参考原子上的最高优先次序取代基的位置，环系中其它不对称碳原子上的最高优先次序取代基的位置如果与环系所限定的中平面在同一侧，则命名为“α”，如果位于环系所限定的中平面的另一侧，则名称为“β”。
当c处的键为单键时，式(I)化合物和某些中间体化合物在其结构中具有至少两个立体生成中心。当R1不为氢时，式(I)中的单环N-环具有另一个立体生成中心。这样可能会产生8种立体化学不同的结构。
按照下述方法制备的式(I)化合物可以对映体的外消旋混合物形式合成得到，其可依照本领域已知的拆分方法进行彼此分离。式(I)外消旋化合物通过与合适的手性酸反应，可以转化成相应的非对映盐形式。所述非对映盐形式随后通过例如选择性或分级结晶加以分离，并用碱从其中释出对映体。另一种分离式(I)化合物对映体形式的方法包括使用手性固定相的液相层析法。这种纯立体化学异构体也可以由适当起始原料的相应纯立体化学异构体衍生形成，其条件是反应应立体专一性发生。若需要特定的立体异构体，优选通过用立体有择制备方法合成该化合物。这些方法使用对映体纯的起始原料有利。
某些式(I)化合物还可以其互变异构体形式存在。此类形式虽未在上式中明确指出，但被认为包括在本发明范围之内。例如，其中R5为H的式(I)化合物可以其相应的互变异构形式存在。
本发明还包括本发明药物活性化合物的衍生物(通常称为“前药”)，它们在体内降解产生本发明的化合物。前药在靶受体上的效力通常(但非总是)低于它们降解产生的化合物。当所需化合物的化学或物理性质使得其难以或不能有效给药时，这些前药是特别有用的。例如，所需化合物可能只是溶解性差，从而可能不能充分地跨越粘膜上皮进行转运，或者可能具有不良的短暂血浆半衰期。有关前药的进一步论述可见Stella，V.J.等，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176，和Drugs，1985，29，pp.455-473。
本发明的药物活性化合物的前药形式通常是指具有被酯化或酰胺化之酸基的式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体和其N-氧化物。此类酯化酸基包括式-COORx的基团，其中Rx为C1-6烷基，苯基，苄基或下列基团之一
酰胺化基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry为H，C1-6烷基，苯基或苄基，而Rz为-OH，H，C1-6烷基，苯基或苄基。
含有氨基的本发明化合物可以用酮或醛如甲醛衍生化而生成曼尼希碱。这种碱在水溶液中以一级动力学方式水解。
令人惊奇的是，本发明化合物显示适于治疗颅内压(ICP)增高(特别是ICP的临界性增高)和/或继发性局部缺血，特别是由脑损伤引起的、更特别的是由创伤性脑损伤(TBI)或非创伤性脑损伤如中风或冷冻损伤(cold lesion)引起的这类疾病。因此，本发明还涉及用作药物的上述式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体和其N-氧化物。
可以采用体内试验来评估本发明化合物的活性。为此，开发了与临床相关性大鼠脑创伤模型(闭合性头损伤模型)，并用来测试本发明的化合物(K.Engelborghs等，改进的闭合性头损伤实验模型中颅内压的暂时改变，J.Neurosurg.89796-806，1998；K.van Rossem等，实验性闭合性头损伤后的脑氧合作用，Adv.Exp.Med.Biol.471209-215，1999；K.Engelborghs等，创伤性脑损伤实验模型脑血流量的自身调节减弱，J.Neurotrauma，17(8)667-677，2000)。在一个试验中，兔皮质冷冻损伤造成颅内压力过高。
本发明还涉及一种组合物，其包含可药用载体和(作为活性成分的)治疗有效量的本发明化合物。本发明的化合物可以配制成适合给药目的用的各种药物形式。作为适宜的组合物，可提及常用于全身性给药的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的特定化合物(任选为加成盐形式)与药学上可接受的载体(根据给药需要的制剂形式，可使用多种不同形式的载体)紧密混合在一起。这些药物组合物宜为适合特别是口服或非肠道注射需要的单元剂型。例如在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如对于口服液体制剂如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂可以使用水、二醇类、油、醇等；或当制备粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂时可以使用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂是最有利的口服剂量单元形式，这种情况下显然要使用固态药用载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水(至少为大部分)，但为了例如增加溶解性，还可能包括其它成分。注射溶液例如可用包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液的载体制备。也可以制备注射混悬液，其中可使用适当的液体载体、悬浮剂等。同样还包括在临用前可以转化成液体形式制剂的固体形式制剂。
将前述药物组合物配制成易于给药和均匀剂量的单元剂量形式特别有利。本文所用的单元剂量形式是指适合作为单元剂量的物理独立单元，各单元含有经计算能产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及需要的药物载体。此类单元剂量形式的实例有片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂(wafers)、栓剂、可注射的溶液或混悬液等，以及其独立的多剂量形式。为方便迅速给药，最优选将前述药物组合物配制成可注射或可灌注的溶液或混悬液。
本发明还进一步涉及式(I)化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构体和其N-氧化物、以及它们的任何上述药物组合物在制备用于治疗颅内压(ICP)增高和继发性局部缺血的药物方面的用途。
本发明化合物通常通过连续步骤制备，这些步骤中的每一步都是本领域技术人员已知的。
特别是，式(I)化合物可按照下面的反应方案(1)由式(II)中间体与式(III)中间体反应制备
方案(1) 其中所有变量如式(I)中所定义，且L代表任何适当的活性离去基团，特别是卤素，如氯、溴或碘或代表磺酰氧基，如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。反应可以在适当碱，特别是碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下，在反应惰性溶剂，特别是氯代烃(例如二氯甲烷)、醇(例如乙醇)、或酮(例如MIBK)中进行。搅拌能提高反应速率。反应可方便地在室温-回流温度下进行。
起始原料与式(II)和(III)的中间体为市售化合物，或者可按照本领域公知的常规反应方法制备。例如，式(II-a)中间体可按照下面的反应方案(2)制备方案(2)
其中所有变量如式(I)中所定义，且L’代表任何适当的活性离去基团，特别是卤素，如氯、溴或碘或是磺酰氧基，如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。反应方案(2)包括步骤(a)，其中在催化剂如4-甲基苯磺酸存在下，使适当R9-和R10-取代的2-氨基-咪唑与α-酰基内酯(alpha-acyllactone)在反应惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或二甲苯中缩合。该反应方便在室温-回流温度下进行。
在下一步骤(b)中，步骤(a)获得的咪唑并-嘧啶酮衍生物在适当碱如氢化钠，碳酸钠，碳酸氢钠等存在下，在反应惰性溶剂如DMF、DMA或THF中与烷基化剂反应。反应可方便地在室温-回流温度下进行。
在进一步的步骤(c)中，在例如环境温度下将羟基转化为适当离去基团L’，例如利用卤化剂如磷酰氯(phosphoroxychloride)或亚硫酰氯转化为卤素，或者转化为磺酰氧基如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。
式(III-a)，(III-b)和(III-c)中间体可以按照下面的反应方案3制备，其中所有变量如式(I)中所定义，且Prot定义为N-保护基，例如叔丁氧羰基或苄基。
反应方案(3) 该反应方案包括步骤(a)。在该步骤中合适的醇被转化成适当离去基团L’，例如利用卤化试剂如磷酰氯或亚硫酰氯转化成卤素，或转化成磺酰氧基如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。反应可方便地在低于室温的温度下进行，优选使用附加的冷却装置，如冰水浴。
在下一步骤(b)中，将步骤(a)获得的甲磺酸酯与适当咪唑衍生物反应。反应可以在反应惰性溶剂如乙醇、MIBK或DMF中，在适当碱如氢化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下进行。搅拌能提高反应速率。反应可方便地在室温-回流温度下进行。
对于另一部分中间体，在步骤(c)中，脂肪含氮的环系(例如哌啶或吡咯烷)用适当N-保护基如叔丁氧羰基或苄基基团加以保护。反应可以在适当碱，特别是碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺存在下，在反应惰性溶剂，特别是氯化烃(例如二氯甲烷)、醇(例如乙醇)、或酮(例如MIBK)中进行。搅拌和加入催化剂如碘化钾均能提高反应速率。反应可方便地在室温-回流温度下进行。
在进一步的步骤(d)中，利用本领域公知的方法，例如使用稀酸(特别是盐酸、硫酸等)作为溶剂，可以将步骤(c)中获得的环状缩酮转化成相应的酮。此反应可方便地在室温-回流温度下进行。
在进一步的步骤(e)中，步骤(d)所获酮的同系化反应是在适当碱如二异丙基氨化锂、叔丁醇钾、或正丁基锂存在下，在反应惰性溶剂如THF中采用适宜的维悌希试剂如氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻或溴化(甲氧基甲基)三苯基鏻来进行。该反应可方便地在低于室温的温度下，优选在-78℃下进行。
下一步，在步骤(f)中，用类似于步骤(d)的方式将步骤(e)获得的乙烯基-醚转化为相应的醛。
在进一步的步骤(g)中，在强碱如二异丙基氨化锂或正丁基锂存在下，使步骤(f)获得的醛与源于步骤(b)的咪唑衍生物在反应惰性溶剂如THF中反应。反应可方便地在低于室温的温度下，优选在-78℃下进行。
其后，在步骤(h)中，环化反应可方便地通过用适当的(路易斯)酸例如三氯化铝、甲磺酸或三氟甲磺酸处理步骤(g)获得的醇衍生物来进行。此反应可方便地在室温-约150℃的温度下进行，高于上述温度可能会发生分解。应当指出，只有其中的保护基在给定反应条件下稳定的那些中间体化合物才可以用上述反应方法制备；例如叔丁氧羰基不能与三氟甲磺酸结合使用。
最后，在步骤(i)中除去氮环上的保护基，例如对于苄基保护基可以采用催化氢化反应。所述催化氢化反应可以用本领域公知的方法进行，例如在适当催化剂如钯-碳和氢存在下，在反应惰性溶剂例如甲醇中搅拌，任选将温度升高到室温-反应混合物的回流温度之间，并且如果需要，也可以增加氢气压力。
对于四环环系的6位包含双键的式(III-b)中间体，可使用下述方法获得，即在反应惰性溶剂如三氯甲烷或乙酸中，用适当试剂如氧化锰(IV)进行氧化，将步骤(g)获得的醇衍生物转化成酮(步骤j)。该反应可方便地在室温-回流温度下进行。分别如上面步骤(i)和步骤(h)所述，进行N-保护基的脱除(步骤(k))和其后的环化(步骤(1))。
式(III-c)中间体化合物可以用下述方法获得，即使格利雅试剂R2-X如氯化甲基镁或有机金属化合物如甲基锂与步骤(j)所获酮在适当溶剂如THF中反应，生成相应的醇(步骤(m))。该反应可方便地在低于室温，优选在-78℃的温度下进行。后续环化反应(步骤n)可方便地用如步骤(h)所述的本领域公知方法进行。随后使用类似于步骤(i)的方法从氮环上除去保护基(步骤o)。
显然，在前述及下面的反应中，反应产物可以从反应介质中分离出来，如有必要，可以按照本领域通常公知的方法如萃取、结晶和层析进一步纯化。进一步显而易见的是，以多于一种对映体形式存在的反应产物可以用已知方法，特别是制备色谱法(如制备性HPLC)从它们的混合物中分离出来。典型的是，式(III-a)，(III-b)和(III-c)中间体化合物和式(I)最终化合物可以分离成它们的对映体形式。
本发明用下列实施例加以举例说明，但并不局限于此。
实验部分在一些化合物中，其中立体生成碳原子的绝对立体化学构型未经实验测定。在这些情形下，首先分离的立体化学异构体指定为“A”，第二者指定为“B”，而未进一步说明实际的立体化学构型。然而，所述“A”和“B”异构型式可以由本领域技术人员采用本领域公知方法(例如X-射线衍射法)清楚表征。分离方法详细描述如下。
例如，对于化合物3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基-嘧啶并[1，2-α]苯并咪唑-4(10H)-酮，8位立体化学异构形式定义如下 在上下文中，“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”表示二异丙基醚，“THF”表示四氢呋喃，“MIBK”表示甲基异丁基酮，“DIPA”表示二异丙基胺。
A.中间体化合物的制备实施例A1a)中间体1的制备
使用干燥玻璃仪器。在-50℃、氮气流下搅拌氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(0.35mol)在THF p.a.(分子筛)(2l)中的混合物。逐滴加入BuLi，2.5M/己烷(0.35mol)，混合物在-25℃下搅拌30分钟。于-25℃逐滴加入1，2-双(苯甲基)-4-哌啶酮(0.35mol)的THF溶液。温热混合物到室温，然后室温搅拌过夜，加水分解。蒸发有机溶剂。水性浓缩液用CH2Cl2萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)。收集纯级分，蒸发溶剂。得到121g 4-(甲氧基亚甲基)-1，2-双(苯甲基)哌啶对映体混合物(中间体1)(100％)。
b)中间体2的制备 搅拌中间体1(0.35mol)在THF(500ml)中的混合物直至完全溶解。先后加入水(900ml)和HCl p.a.38％(100ml)。搅拌回流混合物3小时。蒸发有机溶剂。水性浓缩液用K2CO3碱化，继用CH2Cl2萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集纯级分，蒸发溶剂。得到81g 1，2-双(苯甲基)-4-哌啶甲醛对映体混合物(中间体2)(79％)。
c)中间体3的制备
氮气流下，于-78℃搅拌DIPA(0.33mol)在THF p.a.(预先经分子筛干燥)(21)中的混合物。逐滴加入BuLi，2.5M/己烷(0.276mol)。-78℃搅拌混合物15分钟。滴加1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑(0.276mol)的THF溶液。-78℃搅拌混合物1小时。逐滴加入中间体2(0.276mol)的THF溶液。混合物于-78℃搅拌1小时，然后温热到室温，在室温下搅拌过夜，随后加水分解。蒸发有机溶剂。水性浓缩液用CH2Cl2萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 95/5-90/10)。收集纯级分，蒸发溶剂。得到113g α-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基]-1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-甲醇(中间体3)(79％)。
d)中间体4的制备 于110℃搅拌中间体3(0.22mol)在三氟甲磺酸(750ml)中的混合物7小时。冷却混合物，倾倒在冰上，用NaOH 50％碱化，继用CH2Cl2萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物用CH3CN结晶。过滤混合物。沉淀物和滤液分别经硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5-95/5)。收集四种纯级分，蒸发它们的溶剂。残留物用CH3CN结晶。滤出沉淀并加以干燥。得到16g级分1[(2a，4β)(A)]-6-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b]-[3]苯并氮杂(中间体4)(14.6％)，19.5g级分2[(2a，4β)(B)]-6-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(17.8％)，8.66g级分3[(2α，4α)(A)]-6-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(7.9％)和7.74g级分4[(2a，4α)(B)]-6-[1，2-双(苯甲基)-4-哌啶基]-11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(8.9％)。
e)中间体5的制备 采用Pd/C10％(1g)作为催化剂，于50℃氢化中间体4(0.0305mol)在甲醇(150ml)中的混合物过夜。在H2(1当量)吸收后，滤除催化剂，蒸发滤液。残留物以CH3CN结晶。滤出沉淀物，干燥。得到11.66g[(2a，4β)(A)]-11，12-二氢-6-[2-(苯基甲基)-4-哌啶基]-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(中间体5)(94％)。
实施例A2a)中间体6的制备
采用干燥玻璃仪器，在氮气流下，于-70℃搅拌DIPA(0.22mol)在THF p.a.(预先经分子筛干燥)(1400ml)中的混合物。逐滴加入BuLi 2.5M(0.185mol)。-70℃搅拌混合物15分钟。在-70℃逐滴加入1-(苯基甲基)-1H-苯并咪唑(0.185mol)的THF溶液，并于-70℃搅拌混合物1小时。于-70℃逐滴加入中间体2(0.185mol)的THF溶液。混合物于-70℃搅拌1小时，然后缓缓升温到室温，在室温下搅拌过夜，随后加水分解。蒸发有机溶剂。水性浓缩液用CH2Cl2萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯级分，蒸发溶剂。得到91g中间体6(98％)。
b)中间体7的制备 在氮气流下，于120℃搅拌中间体6(0.18mol)在三氟甲磺酸(700ml)中的混合物18小时。冷却混合物，倾倒在冰上，用NaOH 50％碱化，继用CH2Cl2萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集纯级分，蒸发溶剂。得到40g中间体7(46％)。
c)中间体8的制备 与中间体9的制备 在50℃下，使用Pd/C 10％(2g)作为催化剂氢化中间体7(0.081mol)在甲醇(200ml)中的混合物。在H2(1当量)吸收之后，滤除催化剂，蒸发滤液。将该残留部分通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集两种纯级分，蒸发它们的溶剂。得到级分1和12.5g中间体9(顺式异构体)(36％)。级分1用CH3CN结晶。滤出沉淀物，加以干燥。得到4.44g中间体8(14％)([(2α，4β)(A)]-外消旋物。
实施例A3a)中间体10的制备 在氮气流下搅拌DIPA(0.1mol)在THF(100ml)中的混合物。冷却混合物至-70℃，分批加入BuLi，2.5M/己烷(40ml)。搅拌10分钟，温度回升达到-30℃。再冷却混合物到-70℃。在此温度下逐滴加入1-(苯乙基)-1H-苯并咪唑(0.1mol)的THF(50ml)溶液，并在-70℃搅拌混合物2小时。滴加4-甲酰基-1-哌啶羧酸乙酯(0.1mol)，于-70℃搅拌混合物30分钟。使混合物回升至室温，继续搅拌30分钟。混合物加水分解，然后蒸发。残留物在水中搅拌，并将该混合物用CH2Cl2萃取。分出有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯级分，蒸发溶剂。得到38g 4-[羟基[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体10)。
b)中间体11的制备 在室温下搅拌中间体10(0.011mol)和MnO2(15g)在CH2Cl2(150ml)中的混合物过夜。经dicalite滤除MnO2。采用相同的量进行第二次反应。搅拌混合物过夜，经dicalite滤除MnO2。蒸发滤液。得到4.5g4-[[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中间体11)。
c)中间体12的制备 在80℃下搅拌中间体11(0.011mol)与HBr，48％aq.(25ml)的混合物计10小时。蒸发溶剂。残留物在沸腾的2-丙醇中搅拌，然后冷却，滤出产生的沉淀物，干燥。取样品(1g)用乙醇重结晶。滤出结晶，干燥。得到0.5g[1-(2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氢溴酸盐(中间体12)(mp.261.9℃)。
d)中间体13的制备 在氮气流下搅拌三氟甲磺酸(150ml)。分批加入中间体12(0.1mol)，在100℃(N2流)下搅拌形成的反应混合物20小时。冷却反应混合物，倾入冰(1kg)中，在搅拌和冷却下用NaOH(50％)中和所得混合物。将此混合物用CH2Cl2萃取。产生沉淀。分离有机层。滤出沉淀，用CH3CN重结晶。滤出结晶，再次用CH3CN重结晶。然后滤出结晶，干燥。得到3.0g11，12-二氢-6-(4-亚哌啶基)-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂三氟甲磺酸盐(2∶3)。合并分离的有机液体与母液，干燥，过滤，蒸发溶剂。将残留物(37g)溶于水/乙醇，用50％NaOH碱化，继用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)分出的有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物在2-丙酮/DIPE中搅拌，然后过滤并加以干燥。得到16.2g11，12-二氢-6-(4-亚哌啶基)-6H-苯并咪唑并[2，1-b]苯并氮杂(中间体13)(mp.180.3℃)。
实施例A4a)中间体14的制备 采用干燥玻璃仪器，在氮气流下，-78℃搅拌DIPA(1.1mol)在THF p.a.(预先经分子筛干燥)(3000ml)中的混合物。逐滴加入BuLi1.5M己烷溶液(1.05mol)并于-70℃搅拌混合物20分钟。在-78℃逐滴加入1-(苯基乙基)-1H-苯并咪唑(1mol)的THF溶液，并于-78℃搅拌混合物1小时。然后在-70℃逐滴加入1，4-哌啶二羧酸4-乙基·1-(1，1-二甲基)酯(1.1mol)的THF溶液。混合物于-78℃搅拌1小时，然后升温到室温，在室温下搅拌过夜，随后加水分解。蒸发有机溶剂。水性浓缩液用CH2Cl2萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物用CH3CN结晶。滤出沉淀并加以干燥。得到350g中间体14(81％)。
b)中间体15的制备
反应在氮气氛围中进行。室温下，向中间体14(0.0150mol)在THF(90ml)中的搅拌溶液内逐滴加入氯化甲基镁(0.0165mol；8.2ml，2.0M/THF)。搅拌形成的反应混合物2小时。加入水。蒸发有机溶剂，水性浓缩液用CH2Cl2萃取。干燥分出的有机层，过滤并蒸发溶剂。残留物(6g)用CH3CN结晶。滤出沉淀并加以干燥。得到4.3g中间体15(64％)。
c)中间体16的制备 室温搅拌中间体15(0.0076mol)在三氟甲磺酸(29ml)中的混合物计48小时。然后将反应混合物倾入水中。用K2CO3碱化该混合物。水层用CH2Cl2萃取。干燥分出的有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物用硅胶短开放柱色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯级分，蒸发溶剂。得到2g中间体16(79％)。
实施例A5a)中间体17的制备
反应在氮气氛围中进行。室温下，向中间体14(0.0400mol)在THF(200ml)中的搅拌溶液内逐滴加入氯化苯基镁(0.0440mol)。搅拌形成的反应混合物1小时。加入水。蒸发有机溶剂，水性浓缩液用CH2Cl2萃取。干燥分出的有机层，过滤并蒸发溶剂。将此残留物与按类似方法得到的物质合并，全部(20g)用CH3CN结晶。滤出结晶，干燥。得到20g中间体17(98％)。
b)中间体18的制备 搅拌中间体17(0.0360mol)在三氟甲磺酸(120ml)中的混合物24小时，温度从0℃升至室温。将反应混合物倾入水中。用NaOH 50％碱化此混合物，然后以CH2Cl2萃取。干燥分离的有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物用CH3CN结晶，过滤，然后通过硅胶短开柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯级分，蒸发溶剂。得到11g中间体18(78％)(mp.270.7℃)。
实施例A6a)中间体19的制备
在氮气流中搅拌1-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑(0.04mol)在THF(100ml)中的混合物，冷却到-70℃。在-70℃下逐滴加入BuLi，2.5M/己烷(0.04mol)，并于-70℃继续搅拌30分钟。逐滴加入1，4-哌啶二羧酸4-乙基·1-(1，1-二甲基乙基)酯(0.04mol)的THF溶液，混合物于-70℃搅拌1小时。升温至室温，加水分解混合物，然后以CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3CN 97/3提升至94/6)。收集两个级分，蒸发溶剂。第二个级分残留物用DIPE/CH3CN结晶。滤出结晶并加以干燥。得到7.0g(Z)-4-[[1-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸(1，1-二甲基乙基)酯(41％)(中间体19)(mp.155.8℃)。
b)中间体20的制备 室温搅拌中间体19(0.043mol)在三氟乙酸(130ml)中的混合物1/2小时。将反应混合物倾入乙醚内。滤出沉淀，用乙醚洗涤，干燥。得到18g(Z)-[1-(2-苯基乙烯基)-1H-苯并咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮三氟乙酸盐(1∶1)(中间体20)(94.0％)(mp.202.2℃)。
c)中间体21的制备
中间体20(0.0276mol)、AlCl3(0.187mol)和NaCl(0.187mol)的混合物于150℃(熔融)搅拌1小时。在冰、水和NaOH 50％混合液中分解反应混合物。混合物用二氯甲烷萃取，分离有机层，干燥，过滤并蒸发。残留物(4.3g)通过硅胶玻璃滤器纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集纯级分，蒸发溶剂。在乙醇(2∶3)中将残留物转化成(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。滤出盐，干燥。得到1.8g6-(4-亚哌啶基)-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)(13.4％)(中间体21)。(mp.229.4℃)。
实施例A7a)中间体22的制备 搅拌、回流2-氨基-1H-苯并咪唑(0.04mol)、3-乙酰基二氢-2(3H)-呋喃酮(0.53mol)和4-甲基苯磺酸(4g)在二甲苯(930ml)中的混合物过夜，然后冷却。滤出沉淀物，在H2O(200ml)、Na2CO3(5g)和CH2Cl2(500ml)中搅拌。滤出沉淀，在CH3OH沸腾，过滤，干燥。得到47.4g 3-(2-羟基乙基)-2-甲基-嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(中间体22)。
b)中间体23的制备
于50℃搅拌中间体22(0.025mol)和K2CO3p.a.(0.03mol)在DMF(70ml)中的混合物。滴加碘甲烷(0.03mol)。50℃搅拌混合物4小时，然后冷却。蒸发溶剂。残留物在CH3OH中沸腾。滤出沉淀，干燥。残留物通过硅胶HPLC纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集两个级分，除去它们的溶剂。得到2.08g 3-(2-羟基乙基)-2，10-二甲基-嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(中间体23)。
c)中间体24的制备 搅拌、回流中间体23(0.02mol)和SOCl2(0.06mol)在CHCl3(50ml)中的混合物4小时，然后冷却。加入水。混合物用K2CO3碱化，分层。水层用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物用CH3CN结晶。滤出沉淀，干燥。得到3.44g中间体24。
B.最终化合物的制备实施例B1化合物1的制备
和化合物2的制备 回流搅拌中间体24(0.021mol)、中间体5(0.015mol)、Na2CO3(0.021mol)和KI(1g)在MIBK(500ml)中的混合物计72小时。蒸发溶剂。将残留物分配到水和CH2Cl2之间。分层。水层用CH2Cl2再萃取。干燥(MgSO4)分离的有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物经玻璃滤器上的硅胶纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3-94/6)。收集所需级分，蒸发溶剂。残留物以CH3CN结晶，过滤，干燥。利用ChiralcelOD(洗脱剂己烷/(C2H5OH+0.04％ Et3N)58/42)将此级分(6.95g)分离成其对映体。收集纯级分，蒸发溶剂。将级分1溶于2-丙醇/乙醇(95/5)，转化成(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。滤出沉淀，干燥。干燥这一级分。得到2.2g(A)[(2α，4β)(A)]3-[2-(4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(化合物2)(45％)。将级分2溶于2-丙醇/乙醇(95/5)，并转化成为(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。滤出该沉淀物并干燥。干燥该级分。得到2.1g(B)[(2α，4β)(A)]3-[2-(4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮。(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)水合物(1∶1)(化合物1)(43％)。
实施例B2化合物3的制备 和化合物4的制备 反应在氮气流中进行。搅拌回流由 (0.0185mol)、中间体8(0.0092mol)、NaHCO3(0.0185mol)和KI(1g)在MIK(200ml)中组成的混合物数小时，蒸发溶剂。将残留物溶于H2O与CH2Cl2中，混合物发生分层。水层用CH2Cl2萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，蒸发溶剂。残留物经玻璃滤器上的硅胶纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物再次经RP18的HPLC纯化(洗脱剂[NH4OAc(0.5％水溶液)/CH3CN 90/10]/CH3CN60/40)。收集两个纯级分，蒸发它们的有机溶剂。水性浓缩液用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。得到级分1和0.98g化合物4(反式-异构体)(级分2，18％)。级分1用CH3CN结晶。滤出沉淀、干燥。得到0.8g化合物3([2α，4β)(B)]-对映体)(15％)。
实施例B3化合物5的制备 120℃搅拌由 (0.01mol)、中间体13(0.01mol)、Na2CO3(0.025mol)和KI(催化量)在MIBK(200ml)中的混合物共计24小时。冷却反应混合物，通过dicalite过滤。蒸发滤液。残留物经玻璃滤器用硅胶纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物(3.9g)用CH3CN重结晶。滤出产物、干燥。得到2.3g6-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-亚基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物5)(45.3％)(mp.224.9℃)。
实施例B4化合物6的制备
在MIBK中搅拌中间体16(0.0023mol)、 (0.0046mol)、Na2CO3(0.0046mol)和KI(0.0046mol)的混合物共计24小时。反应混合物用水水解，继用CH2Cl2萃取。残留物先后经硅胶短开放柱色谱(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，硅胶高压液相色谱(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)纯化。收集纯级分，蒸发溶剂。获得0.250g化合物6(23％)。(mp.133.9℃)。
实施例B5化合物7的制备 搅拌回流中间体18(0.0063mol)、 (0.0127mol)、Na2CO3(0.0127mol)和KI(0.0127mol)在MIBK中的混合物过夜。加入水，混合物用CH2Cl2萃取。残留物经硅胶高效液相色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物用CH3CN洗涤，继而干燥。得到1g化合物7(28％)(mp.213.2℃)。
实施例B6化合物8的制备 搅拌、回流由6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(0.012mol)、中间体13(0.01mol)、Na2CO3(0.01mol)和KI(0.01g)在MIBK(200ml)中的混合物过夜。将反应混合物倾入水中。分层，水层用4-甲基-2-戊酮再萃取。分出有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残留物在玻璃滤器上经硅胶纯化(洗脱剂CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3)90/10/1)。收集纯级分，蒸发溶剂。残留物用乙腈结晶。滤出产物，干燥。得到2.2g 6-[2-[4-(6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-亚基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(化合物8)(43.5％)(mp.178.8℃)。
下表中例举的化合物以类似前面实施例B1-B6之一所述方式制备。
表1




表2

表3
表4 表5
表6
表7
C.药理学实施例C.1.体内药理学闭合性头损伤(CHI)模型采用临床相关性大鼠创伤性脑损伤模型测试本发明的化合物。该模型模拟创伤性脑损伤的严重临床特征(如ICP升高，脑灌注压降低、包括弥散性轴索损伤在内的形态学变化，神经元坏死和挫伤，脑血流量自调节减弱和脑氧合作用降低)，并用于筛选具有降低ICP作用的药物。将插管、异氟烷麻醉(1.5％异氟烷，在30％ O2和70％N2O的混合物中)的Sprague-Dawley大鼠(380-400g)立体定位固定在安装有四条弹簧的台架上，诱发创伤。将用9mm直径硅片保护的400g钢筒从70cm或50cm高度跌落在未加保护的头颅上(分别引起“重度”和“中度”头损伤)。冲击区集中在前囟和人字缝尖之间。ICP采用插入顶骨皮质内的Codman微传感器探针记录。在重度和中度这两类头损伤中，创伤后ICP立刻升高，并且保持升高数天。使用重度头损伤模型评价创伤后立即产生的药理学作用(筛选程序)。当重视存活率和麻醉态恢复率时，使用中度头损伤模型。在药理学研究中，包括具有12.5-35mmHg病理性ICP的动物。ICP、平均动脉血压(MABP)和脑灌注压CPP(＝MABP-CPP)的变化用治疗开始初始值的百分数表示。筛选程序以每周为基础，比较4组处理组(每组3只大鼠)与3组生理盐水处理组。由于常规统计方法需要大量动物，故使用序贯法。序贯法在不同阶段操作。在每一阶段中，尽可能均匀地选择动物组。动物随机分为药物组或生理盐水组。该方法允许作出拒绝药物、接受作为活性物的药物，或在下一阶段用一组新动物继续进行的判定。给定必须检测的生物相关活性水平，就能知道并解决假阳性和阴性结果的预期百分数。使用序贯双样分组等级试验。在每一阶段使用相对少量动物的三级序贯设计证明是最好的。尽管个别数据存在可变性，但该方法始终接受参照治疗物如作为活性物的甘露醇，而对照组则被拒绝。甘露醇的临床相关性i.v.剂量(3g，45分钟)能够始终如一地降低ICP(平均降低约20％)。
表1筛选程序结果
(1)在1分钟内给药1mg/kg药团(bolus)形式试验化合物，继之以0.5mg/kg/min输注44分钟；在1分钟内给予0.4ml药团形式的溶剂，接着以0.2ml/min输注44分钟；甘露醇以67mg/kg/min输注45分钟。
(2)Δ％治疗期间远离基线的相对ICP的平均改变率；(3)判定基于序贯统计评价。
CD＝羟丙基-β-环糊精溶剂H2T＝酒石酸溶剂。
甘露醇1-5在独立试验(阳性对照组)中评价甘露醇5次。记录每次试验的结果。进一步的研究表2给出大鼠重度CHI后治疗期间记录的一些相关生理变量的变化。在重度头损伤后20分钟开始治疗，包括在10分钟期间以0.5mg/kg/min的剂量给药，接着在50分钟期间以0.1mg/kg/min的剂量给药表2大鼠重度CHI后治疗期间相关生理变量的变化
整个治疗期间内的平均变化，以初始值的％变化率表示。
数值为中位值(95％C.I.)。
*＝不同于溶剂组，显著性差异(p＜0.05，Dunnett检验)溶剂在无热原水中的10％羟丙基-β-环糊精、酒石酸、NaOH和甘露醇；pH＝4；重量克分子渗透浓度(osmolarity)312-314mOsm/kg；化合物浓度2mg/ml化合物嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮，3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)水合物(1∶1)化合物2(A)[(2α，4β)(A)]化合物1(B)[(2α，4β)(A)]外消旋物(化合物1和化合物2)(2α，4β)(A)，即化合物I与II的外消旋混合物ICP颅内压
MABP平均动脉血压CPP脑灌注压ETCO2结束潮(End tidal)CO2当化合物2以0.1mg/kg.min的量连续输注给予时，其对MABP的显著性作用十分不明显。在这种情况下，血压峰不存在，并且观察到MABP的增加未大于20％(输注结束时平均MABP增加9％，n＝6)。在此剂量下ICP的最大降低值与用10分钟以5mg/kg的“负荷剂量(loading dose)”进行输注时观察的降低值相仿(中位数30分钟)。
化合物1的剂量反应在大鼠CHI模型中，盲目、完全随机化研究输注10分钟不同剂量(0.125，0.25，0.5，1和2mg/kg/min)化合物1的作用结果表明，治疗期间化合物1产生持续的剂量依赖性ICP降低(

图1)。以1mg/kg/min的化合物1开始，产生ICP的降低在统计学上显著大于溶剂处理组。在输注后的10分钟时期内，仍然存在对ICP高显著性的剂量依赖作用(图2)。
化合物2、化合物1和外消旋物(化合物1和化合物2)对脑血红蛋白浓度和氧合作用的影响大鼠脑‘体内’近红外光谱学(NIRS)能用于测量非侵入性脑血红蛋白氧饱和作用(HbSat)程度和脑血红蛋白总浓度([HbTot])。后者是脑血容量(CBV)的量度。也可以监测线粒体酶细胞色素氧化酶(CytOx)氧化还原态的改变(组织氧合作用的指标)。
中度头损伤后24小时在10分钟期间i.v.给予0.5mg/kg.min剂量，接着45分钟给予0.1mg/kg.min剂量的化合物2、1和外消旋物(化合物1和化合物2)，它们对[HbTot]都不具有明显作用。只有化合物2诱导低微而非统计学显著的HbSat降低。HbSat不受化合物1和外消旋物(化合物1和化合物2)影响。在施用剂量下，所有化合物对CytOx的氧化还原态都不产生影响。这些结果说明在所用试验条件下，对脑血管的血管收缩作用(如果存在的话)是有限的，并且不危及组织氧合作用。
麻醉对化合物2作用的影响采用不同的麻醉剂(异氟烷、水合氯醛、戊巴比妥)研究中度创伤后24小时用化合物2处理(i.v.输注，剂量0.1mg/kg.min，30分钟)的作用。当使用水合氯醛(400mg/kg i.p)作为麻醉剂时，IPC降低至初始值的75％，而MABP则逐渐增至初始值的110％(中位数，n＝6)。这些作用与异氟烷麻醉法下观察到的作用相仿。当使用戊巴比妥(60mg/kg，i.p.)时，化合物2在输注结束时能够诱导MABP逐渐明显增加，高达初始值的141％，而ICP降低到初始值的64％(中位数，n＝6)。这些结果显示在不同类型的麻醉法下观察到相同的对ICP和MABP的作用模式。在戊巴比妥麻醉下化合物能显著降低ICP的事实是重要的，因为巴比妥类药物常用于创伤性脑损伤患者。巴比妥类药物也能降低ICP，用本发明化合物能够获得重要的附加作用。
重复施用化合物1和甘露醇对创伤大鼠ICP升高的影响以1mg/kg/min的剂量i.v.给药化合物1计10分钟，共给药2次，间歇期20分钟。第一次在产生重度头损伤后20分钟开始。
以和化合物1相同的时间限度i.v.给予0.125g/kg/min剂量的甘露醇。对照组动物只接受溶剂(含10％HP-β-CD，pH4)。
输注化合物1导致ICP迅速降低(图3)。这种作用在每次输注期结束后增强。在化合物1处理过程中血压降低，但在这种发作后再次回复。这种情形和甘露醇大不相同，后者在每次输注过程中能够降低ICP和增加血压，随后在每次治疗结束后血压降低。
只有在化合物1处理组动物中，可以观察到血压和ICP的变化之间无明显的关系。相反，甘露醇处理组动物显示血压和颅内压的变化存在或多或少的并行关系。这说明化合物1的药理学作用不同于甘露醇。
化合物1对冷损伤诱导的兔ICP升高的作用对成年兔造成冷冻损伤，获得组织水肿引起的病理性ICP。将8mm不锈钢棒固定在深度麻醉兔暴露颅骨上方的预定坐标位置，用液氮冷冻10分钟。一天以后，再次麻醉动物并如大鼠所述连续记录ICP和血压。15分钟稳定期后，以2mg/kg/min的剂量连续输注化合物1计10分钟。以2ml/min速率给予溶剂(临床前制剂，含10％HP-β-CD，pH4)10分钟。
在输注化合物1期间，血压降低，而且虽然ICP没有立即降低，但在溶剂处理组动物中观察到的ICP升高情况往往会被抵销(图4)。当终止输注药物时，血压恢复到初始值，并且在整个记录期间能够持续地观察到ICP明显降低。
这些结果说明，本发明化合物也能降低非啮齿动物的和不同于闭合型头损伤的病理条件下的ICP.
化合物1对非创伤性动物I CP的作用大鼠在麻醉非创伤大鼠中测试化合物2、化合物1和外消旋物(化合物1和化合物2)对ICP、MABP和CPP的作用。i.v.给予这些化合物，和创伤性大鼠的给药剂量相同(以0.5mg/kg/min的剂量给予10分钟，接着以0.1mg/kg/min剂量给予50分钟)。结果与创伤性动物所得结果相当。
灵长目采用有限数量的麻醉非创伤性Rhesus猴，分别用2.5和5分钟时间i.v.输注2.5和5mg/kg的剂量(n＝2/状态)测试化合物1对ICP的影响。化合物输注期间或之后的ICP和血压变化模式与冷冻损伤兔子中观察到的变化模式相似。
使用创伤性动物、具有冷损伤动物以及非创伤性动物所获得的这些结果表明，本发明化合物在各种不同状态，甚至在正常状态中都具活性。它们的应用领域可能包括存在颅内高压的各种不同病理状态。
本发明化合物因此还可用于降低(正常)ICP，甚至可用于预防性防止例如获得性脑损伤后的ICP增高。
权利要求
1.通式(I)化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式及其N-氧化物 其中m为1或2；n为0，1或2；a，b，c独立地为单键或双键；X为共价键或二价C1-6烷二基，其中一个或多个-CH2-基团可任选被下列基团置换-O-，-S-，-C(＝O)-或NR7-；其中R7为氢，烷基，Ar，Ar-烷基，Het，Het-烷基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，氨基烷基，单-或二烷基氨基烷基，甲酰基，烷基羰基氨基烷基，烷基羰氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基，烷基氨基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，烷氧基羰基，烷基羰基或烷基羰氧基烷氧基烷基；Y为二价C1-4烷二基或C2-4烯二基；Z为N，此时a为双键且b为单键；或者为N-R7，此时a为单键，且R7如上定义；R1，R2独立地为氢，羟基，烷基，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；-A-B-独立地为下式二价基团-E-CR8＝CR8- (a-1)；-CR8＝CR8-E- (a-2)；或-CR8＝CR8-CR8＝CR8-(a-3)；其中R8各自独立地为氢，卤素，羟基，烷基或烷氧基；E为式-O-，-S-或-NR7-的二价基团，其中R7如上定义；-C-D-独立地为下式二价基团-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；-N＝CR8-CR8＝CR8- (b-2)；-CR8＝N-CR8＝CR8- (b-3)；-CR8＝CR8-N＝CR8- (b-4)；或-CR8＝CR8-CR8＝N- (b-5)；其中R8如上定义；R3为氢，卤素，羟基，烷基，氧代，烷氧基，Ar，Ar-烷基，二(Ar-)烷基，Het或Het-烷基；R4为氢，烷基，氨基，烷基氨基，Ar-氨基，Het-氨基，Het-烷基氨基，烷基羰基氨基，Ar-羰基氨基，Het-羰基氨基，烷基氨基羰基氨基，Ar-氨基羰基氨基，Het-氨基羰基氨基，烷氧基烷基氨基，Ar-氧基烷基氨基或Het-氧基烷基氨基；R5为氢或烷基；或者R4和R5-起可以形成下式基团-M-CR9＝CR10- (c-1)；-CR10＝CR9-M- (c-2)；-M-CR8R8-CR8R8- (c-3)；-CR8R8-CR8R8-M- (c-4)；-CR8＝N-NR7- (c-5)；-NR7-N＝CR8- (c-6)；-CR9＝CR10-CR9＝CR10-(c-7)；-CR8R8-CR8R8-CR8R8-M- (c-8)；-M-CR8R8-CR8R8-CR8R8- (c-9)；-CR8R8-CR8＝N-NR7- (c-10)；-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；＝N-CR9＝CR10- (c-12)；或-CR9＝CR10-N＝ (c-13)；其中R7和R8如上定义；R9，R10独立地为氢，烷基，卤素或卤代烷基；或者R9和R10一起可以形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的二价基，其中R8如上定义；和M为式-CH2-，-O-，-S-或-NR7-二价基，其中R7如上定义；Ar为选自萘基和苯基的碳环，各碳环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，单-或二烷基氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基和单-或二烷基氨基羰基；Het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的单环杂环；或为选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、异吲哚基和苯并噻吩基的双环杂环；单环和双环杂环各自可任选在碳原子上被一个或多个卤素，氧代，羟基，烷基或烷氧基基团取代；烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或者是指具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或者是指连接在含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基上且具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中每个碳原子可任选被一个或多个卤素，羟基，烷氧基或氧代基团取代；卤素是指选自氟、氯、溴和碘的取代基；和卤代烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于Ar为萘基或苯基，每个基团任选被1或2个取代基取代，各取代基独立地选自卤素或烷基；Het为吡啶基、吡嗪基、吲哚基或异吲哚基，各基团任选地在碳原子上被一个或多个氧代或烷基取代；烷基为甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基或环己基甲基；卤素为氟或氯，且卤代烷基为三氟甲基。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其特征在于m和n都为1。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其特征在于其中-A-B-为式(a-2)或(a-3)的二价基，其中E为式-S-或-NR7-二价基，其中R7为烷基以及其中的R8为氢，和-C-D-为式(b-1)或(b-2)的二价基，其中R8为氢，且Y为式-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-的二价基。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其特征在于R1和R2各自独立地为氢，烷基，Ar，Ar-烷基，Het或Het-烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其特征在于X为式-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2CH2-的二价基，其中一个或多个-CH2-基团可任选被-CO-或-NR7-置换，其中R7为烷基羰基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其特征在于R3为烷基或氧代，Z为NR7，在这种情况下a为单键且R7为烷基、吡啶基烷基、苯基烷基或吡嗪基烷基；以及R4和R5一起形成式(c-1)，(c-2)，(c-3)，(c-6)，(c-7)，(c-9)，(c-11)或(c-12)的二价基，其中的R7为烷基，苄基，吡啶基烷基，烷氧基烷基，吡嗪基烷基，烷氧基烷氧基烷基，单-或二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷基，异吲哚-1，3-二酮基，氨基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，烷基羰氧基烷氧基烷基；氨基烷基，烷基羰基氨基烷基或烷氧基烷基；和R8为氢，烷基，卤素或卤代烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其特征在于R9和R10一起形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的基团，其中R8为氢。
9.根据权利要求1的化合物，其中m为1；n为1；a，b，c独立地为单键或双键；X为二价C1-5烷二基，其中的一个或多个-CH2-基团可任选被-CO-或-NR7-置换；其中R7为烷基羰基；Y为-CH2-，-CH2-CH2-或-CH＝CH-；Z为N，此时a为双键且b为单键；或者为NR7，此时a为单键，且R7选自烷基，吡啶基烷基，苯基烷基和吡嗪基烷基；R1，R2独立地为氢，烷基，苄基，萘甲基，异吲哚基和苯基；-A-B-独立地为下式二价基团-CR8＝CR8-E- (a-2)；或-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (a-3)；其中R8为氢；E为式-S-或-NR7的二价基，其中R7为烷基；-C-D-独立地为下式二价基团-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (b-1)；或-N＝CR8-CR8＝CR8- (b-2)；其中R8为氢；R3为烷基或氧代；R4为氨基，烷基氨基，吡啶基烷基氨基，苯基羰基氨基，烷基氨基羰基氨基或烷氧基烷基氨基；R5为烷基；或者R4和R5一起可以形成下式基团-M-CR9＝CR10- (c-1)；-CR10＝CR9-M- (c-2)；-M-CR8R8-CR8R8-(c-3)；-NR7-N＝CR8- (c-6)；-CR8＝CR8-CR8＝CR8- (c-7)；-M-CR8R8-CR8R8-CR8R8-(c-9)；-NR7-N＝CR8-CR8R8- (c-11)；＝N-CR9＝CR10- (c-12)；其中R7为烷基，苄基，吡啶基烷基，烷氧基烷基，吡嗪基烷基，烷氧基烷氧基烷基，单-或二烷基氨基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷基，异吲哚-1，3-二酮基，氨基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，烷基羰氧基烷氧基烷基；氨基烷基，烷基羰基氨基烷基或烷氧基烷基；R8为氢，烷基，卤素或卤代烷基；R9，R10独立地为氢，烷基，卤素或卤代烷基；或者R9和R10一起可以形成式-CR8＝CR8-CR8＝CR8-的基团，其中R8为氢；和M为式-O-，-S-或-NR7-的二价基，其中R7为烷基。
10.根据权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物为3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式和其N-氧化物。
11.根据权利要求10的酸加成盐，其特征在于所述化合物为3-[2-[4-(11，12-二氢-6H-苯并咪唑并[2，1-b][3]苯并氮杂-6-基)-2-(苯基甲基)-1-哌啶基]乙基]-2，10-二甲基嘧啶并[1，2-a]苯并咪唑-4(10H)-酮(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)水合物(1∶1)和其立体异构形式。
12.根据权利要求10和11中任一项的化合物，其特征在于所述化合物为(A)[(2α，4β)(A)]对映体，(B)[(2α，4β)](A)]对映体或其混合物。
13.能够体内降解产生权利要求1-12中任一项化合物的化合物。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，用作药物。
15.一种组合物，其包括可药用载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.根据权利要求15的组合物，其配制成可注射的或可灌注的溶液或混悬液。
17.权利要求1-14中任一项的化合物或权利要求15-16中任一项的组合物在制备用于治疗颅内压(ICP)增高和/或继发性局部缺血的药物中的应用。
18.权利要求1-14中任一项的化合物或权利要求15-16中任一项的组合物在制备用于降低颅内压(ICP)和/或预防ICP增高的药物中的应用。
19.制备权利要求1-12中任一项的化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物与式(III)化合物按照下述反应进行反应 其中所有变量如式(I)中定义，且L代表适当的反应性离去基团，特别是卤素和磺酰氧基。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗颅内压(ICP)增高和/或继发性局部缺血(特别是由脑损伤引起的，更特别的是由创伤性脑损伤(TBI)和非创伤性脑损伤所引起的这类疾病)的新的取代四环咪唑衍生物，其制备方法，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。这些新化合物包括通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体以及它们的N－氧化物。特别是，优选的化合物是3－[2－(4－(11，12－二氢－6H－苯并咪唑并[2，1－b][3]苯并氮杂－6－基)－2－(苯甲基)－1－哌啶基]乙基]－2，10－二甲基嘧啶并[1，2－α]苯并咪唑－4(10H)－酮，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构体以及它们的N－氧化物。
文档编号A61K9/10GK1522256SQ02811701
公开日2004年8月18日 申请日期2002年6月11日 优先权日2001年6月12日
发明者F·E·扬森斯, F E 扬森斯, J·E·利奈尔茨, 利奈尔茨, K·A·范罗塞姆, 范罗塞姆, M·J·阿卡扎-瓦卡, 阿卡扎-瓦卡, ∧谒 斯门尼斯, P·马丁内斯-斯门尼斯, J·M·巴托洛梅－湿夫雷达, 巴托洛梅-湿夫雷达, A·戈麦斯-桑切斯, 笏 桑切斯, F·J·费尔南德斯-格德亚, 费尔南德斯-格德亚, J·范雷姆普茨, 啄菲沾 申请人:詹森药业有限公司